Actualités thérapeutiques dans les VAA. Pr Mohamed HAMIDOU Médecine Interne, CHU Nantes

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1 Actualités thérapeutiques dans les VAA Pr Mohamed HAMIDOU Médecine Interne, CHU Nantes SAMI, Tlemcen 16 Mai 2015

2 Problématiques Maladies hétérogènes Phénotypes cliniques Formes fulminantes (rein, HIA) Formes localisées vs généralisées Formes réfractaires (trachée, œil, méninges) Phénotype biologique Granulome vs Capillarite vs forme mixte ANCA anti-pr3 vs MPO Rechutes Complications des traitements Séquelles

3 Principes du traitement Obtenir une réponse complète (guérir?) Traitement personnalisé «à la carte» selon le terrain, la gravité, le type d ANCA,? Diminuer le taux de rechutes Limiter les effets indésirables: «no steroids!» infectieux, cardio-vasculaires, osseux, néoplasiques Limiter les séquelles Traiter au moindre coût Améliorer la qualité de vie

4 Cibles thérapeutiques Lymphocyte B CD20+ Complément Toxicité des anticorps (ANCA) Cytokines B Lymphocyte Stimulator (BLyS ou BAFF) TNF, IL-6? co-stimulation?

5 Gestion des Stratégies thérapeutiques Immunosuppresseurs classiques CYC, AZA, MTX, MMF Anti-CD20+: rituximab Échanges plasmatiques Inhibiteur du complément: CCX 168 Autres? Anti-BLyS: belimumab? anti-ctla4-ig: abatacept? anti-tnf : infliximab (etanercept)? anti-il6: tociluzimab? IgIV?

6 Principes du traitement Traitement d induction court Traitement de maintenance long CYC IV ou RTX IV +/plasmaphérèses? CCX 168 po? RTX IV AZA po MTX po ou sc MMF po

7 Quel traitement d induction dans les VAA? - Cyclophosphamide IV (= oral) - MTX (formes localisées de GPA) - RITUXIMAB?

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9 RAVE RITUXVAS 197 patients 44 patients 1 à 3 pulse methylprednisolone 11 patients 33 patients Prednisone + CYC oral + placebo RTX Azathioprine mois Stone, N Engl J Med, 2010 Prednisone + Placebo CYC + RTX 375 mg/m2 X 4 Placebo Prednisone + CYC IV Azathioprine Jones, N Engl J Med, 2010 Rituximab 375 mg/m2 x 4 + prednisone + 2 bolus CYC (J7, J21) Rien

10 Etude RAVE Etude randomisée internationale de noninfériorité en double aveugle avec double placebo Critères d inclusion o Vascularites à ANCA avec BVAS > 3 o Première poussée ou rechute Critère de jugement principal o Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes Stone, N Engl J Med, 2010

11 Etude RAVE Efficacité globale Bras RTX : 60.4% vs CYC : 64.6% BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie P<0.001 pour la non-infériorité P=0.09 pour la supériorité Sous-groupe des patients rechuteurs : Bras RTX: 67% vs CYC : 42% P=0.01 pour la supériorité

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13 MEPEX Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 µmol par échanges plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone Y-a-t-il un intérêt des échanges plasmatiques dans les formes sévères pneumo et/ou rénales des VAA Jayne D. JASN 2007

14 MEPEX Amélioration significative de la survie rénale EP: 69 vs MP: 43 Pas d amélioration de la survie globale EP: 16 vs MP: 16

15 PEXIVAS: 7 EP de 60 ml/kg en 14 jours (> 3 litres) - Intérêt des EP : HIA, cl. creat < 50 ml/mn - Épargne cortisonique?

16 Etude CORTAGE > 65 ans = FFS > 0

17 Traitement conventionnel vs CYC IV 500 mg et moins de corticoïdes (dose et durée) Survie sans effet indésirable Bras CYC > Dose cumulée de corticoïdes moins forte

18 Survie globale équivalente

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20 L avenir? Étude pilote: 28 patients

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22 CLEAR. Inhibiteur oral du C5aR Phase IIb en cours CCX CYC/RTX + GC 2/3 dose initiale CCX CYC/RTX sans corticoïdes! CYC/RTX + GC 60 mg/j

23 Quel traitement d entretien des Vascularites associées aux ANCA - Cyclophosphamide: non - Azathioprine ou Méthotrexate? - Mycophénolate mofétil?

24 AZA = MTX (WEGENT) Pagnoux C. NEJM 2008 AZA > MMF Hiemstra TF. JAMA 2010

25 Traitement d entretien des Vascularites associées aux ANCA - Azathioprine = Méthotrexate (WEGENT) - Pourquoi pas le rituximab et à quelle dose?

26 Suivi de RAVE à M18 Patients en rémission à M6: arrêt Patients en rémission à M6: AZA M18

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28 A 18 mois, les patients RAVE qui ont reçu 1 seul cycle de RTX en induction, rechutent moins que ceux sous AZA en continu!!!

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30 Essai MAINRITSAN

31 Objectif / Critère de jugement Objectif primaire Evaluer l efficacité du rituximab pour maintenir la rémission au cours des vascularites à ANCA après une 1 ère poussée ou une rechute. Critère de jugement principal Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi

32 Rechutes: AZA 25.4 % vs RTX 5.2 % 115 patients

33 Mainritsan: RTX >> AZA Arrêt de traitement Azathioprine (n=59) Rituximab (n=58) Rechutes 15 (25,4 %) 3 (5,2 %) SAE 4 (6,7 %) 0 (0 %) Autres 7 (11,8 %) 3 (5,2 %) Effets indésirables 30 (50,8 %) 29 (50 %)

34 Survie sans rechute (%) 24 mois RTX Rechutes tardives Arrêt AZA Mois Suivi Mainritsan à long terme

35 VAA : rechutes +++

36 Ac anti-pr3 au diagnostic et positifs à M12 atteinte ORL (GPA) / créatinine basse

37 Conclusions Survenue de rechutes tardives dans le bras RTX après la fin du suivi de l essai, mais toujours plus faible qu avec l AZA Meilleure survie globale sous RTX Justification probable à un traitement d entretien par RTX plus prolongé

38 Rituximab et vascularites à ANCA RAVE / RITUXVAS: Rituximab est aussi efficace que le cyclophosphamide pour induire la rémission (AMM) Effets indésirables aussi fréquents +++ sous RTX ou CYC: 25% (pneumopathies) MAINRITSAN: Rituximab supérieur à l azathioprine en traitement d entretien à 2 ans avec un profil de tolérance similaire

39 Recommandations 2013 du GFEV La Presse Méd 2013 Traitement d induction En première intention (AMM) RTX 375 mg/m² x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide IV (Endoxan*) dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 µmol) En priorité, patients rechuteurs RTX > cyclophosphamide Fertilité (CYC > 10 gr, F après 30 ans)

40 Recommandations 2013 du GFEV La Presse Méd 2013 Traitement d Entretien Rituximab: 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois Perspectives MAINRITSAN 2: «à la carte» selon CD19 et/ou ANCA Traitement >> 2 ans?

41 REMAIN : AZA court vs long Objectif primaire: taux de rechutes

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44 ENTRETIEN INDUCTION Traitement en 2015 des VAA GPA MPA/EGPA FFS 1 Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) AMM: Rituximab (RTX) 375 mg/m 2 /semaine x 4 MPA/EGPA FFS=0 Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: Intérêt AZA en cours d analyse Essai CHUSPAN2 Intérêt du CYC IV > 65 ans Essai CORTAGE Corticoïdes + - RTX 500 mg/6 mois pdt 18 mois ou plus (GFEV) - AZA ou MTX (EUVAS) Corticoïdes seuls Pas d immunosuppresseur associé: intérêt AZA en cours d analyse (Essai CHUSPAN2)

45 Vers un traitement «à la carte»? Cartin-Ceba R, Specks U. Arthritis Rheum 2012

46 MAINRITSAN2 selon CD19+ et/ou ANCA

47 Traitements d entretien MAINRITSAN : traitement de référence France RTX 500 mg >>> AZA (N Engl J Med) WEGENT: AZA = MTX Essais RITUX en cours MAINRITSAN 2 : RTX à la carte (GFEV) MAINRITSAN 3 : RTX vs placebo 4 ans (GFEV) RITAZAREM: 1 g / 4 mois (EUVAS)

48 Problèmes des rechutes Environ 50% dans les VAA surtout si PR3, ORL + «Reculer pour mieux. rechuter» Le RTX ne règle pas tout Traiter plus longtemps surtout si PR3+++ MAINRITSAN 3 (RTX) / REMAIN (AZA)

49 Comment limiter les effets indésirables No steroids!!!! (CCX 168?) Introduire précocement des IS? Vacciner contre le pneumocoque (P13 + P23) Cotrimoxazole en prophylaxie Limiter les doses et la fréquence du RTX? 500 mg tous les 6 mois «à la carte» selon les biomarqueurs? Prendre en charge les FDRCV (J. Connault)

50 Merci