VIEILLISSEMENT DU REIN ET DE L APPAREIL URINAIRE

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1 VIEILLISSEMENT DU REIN ET DE L APPAREIL URINAIRE Module de Gérontologie Fondamentale Ou «le sujet âgé est un insuffisant rénal qui s ignore et que l on (y compris les médecins) ignore» mais il existe de beaux vieillards. Pr Patrick LE POGAMP Service de Néphrologie CHU Fac de Médecine de Rennes

2 I - Rappel sur le Rein «normal» (Adulte Jeune) II - Les sénescences cellulaires et réplicatives III Rein et appareil urinaire du sujet âgé «normal» 1) Modifications anatomiques - Macroscopiques : Reins, voies excrétrices - Histologiques 2) Modifications fonctionnelles - Flux sanguin rénal - Filtration glomérulaire - Fonctions tubulaires : H 2 O, H+, Na, K, Ca, P, - Fonctions endocrines : Rénine, Aldo, Vit D, EPO IV - Survol de la Pathologie Rénale du sujet âgé.

3 I RAPPEL SUR LE REIN «NORMAL» (Adulte Jeune) Station d Epuration «Intelligente» Rassemblement d unités fonctionnelles = Néphrons M / Rein 3 parties Glomérule Filtration (urine primitive) système porte artériel hydraulique = f (PA) évaluation = clairance Inuline, Clairance créatinine urine primitive = 1/5 DPR (120/600 ml/mn) Tubes-Interstium TCP, AH, TCD, CC Réabsorbent/sécrètent urine définitive Reçoivent le sang artériel du glomérule Consommateurs d O Appareil juxta-glomérulaire rétrocontrôle Secrète la rénine Angio II, Aldostérone

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10 FONCTIONS ASSUREES PAR LES REINS 2 vitales EXOCRINES 1 Régulation hydroélectrolytique Volémie PA Homéostasie (Equilibre intra/extra cellulaire) 2 Elimination des déchets azotés 3 «accessoires», ENDOCRINES 1 Hématopoïèse Erythropoïétine (EPO) 2 1 hydroxylation de la 25 OH vit D3 3 Rénine Angiotensine Aldostérone Volémie efficace (Position, Apports pertes sodées)

11 FONCTIONS TUBULAIRES H 2 O : 172 l / j filtrée, ~ 120 ml / mn 1,5 l / j urinée, ~ 1 ml / mn rein organe effecteur, ADH posthypophysaire, contre courant Na+ : Ion extracellulaire meq/j filtré ) EF Na = 0,5 1 % meq/j uriné ) Régulation : Rénine, Aldostérone, ANF K+ : Ion Intracellulaire, EF K+ ~ 10 % régulation = Aldostérone, Cortisol, ph, Na+ tube distal H+ : Elimination 1 mmol/kg/j d acide fixe ph urinaire Ca++ : rein assure la régulation à court terme de la calcémie EF Ca ~ 2%, réabsorption couplée au Na, PTH Vit D Phosphore : EF Ph ~ 10 % Réabsorption tubulaire régulée par PTH et Phosphatonines

12 PROBLEMATIQUES Définition du sujet âgé : 65 ans? Vieillissement? Perte de pouvoir d adaptation aux conditions pathologiques «Rigidité» ou vulnérabilité face aux stress - Immédiats - Temporels Normal / pathologique (Normal optimal) TA normale? Lipides normaux? Glycémie normale?... Vieillissement réussi, physiologique, pathologique.

13 PROBLEMATIQUES Reins - glandes exocrines et endocrines - organes les plus vascularisés de l organisme - cible. de l athérome. de l HTA. du vieillissement cardiaque et artériel. des toxiques (et médicaments ). des infections générales et locales. du vieillissement immunitaire. - Cause et victime d accidents médicamenteux. insuffisance rénale «physiologique» méconnue. polymédications (IEC ARA II, AINS, Diurétiques ). erreurs d observance

14 PROBLEMATIQUES Population d importance pour les néphrologues et les MG Population croissante Difficultés de réalisation des explorations simples Pesée, oedèmes, déshydratation Recueil urinaire Echo et doppler (apnée) Interprétation des dosages 45 % des IRCT traités par EER ont plus de 65 ans Coût considérable 400 / séance x 3 / semaine x 52 s / an +Transports: 1/3 du coût Donneurs de reins de plus en plus âgés À quel âge arrêter? 70 ans, 80 ans? Transplantation rénale À quel âge arrêter? 5 ans d espérance de vie? Programme vieux pour vieux?

15 Le vieillissement de la population Le Grand Age Population totale (%) Espérance de vie à 80 ans H = 7 ans F = 8,8 ans Europe Amérique du Nord Asie Océanie Amérique du Sud Afrique

16 Incidence de l IRCT traitée par dialyse selon l âge

17 Traitement de l IRCT Augmentation de l incidence annuelle 1990 n (%) 1998 n (%) % Total Patients ,4 Patients 65 ans , , ans , , ans , , ans 964 2, , USRDS 2000

18 L Insuffisance Rénale Chronique : une incidence croissante avec Hommes l âge Femmes > 130 > 150 > 180 > > > 130 > 150 > 180 Créatinine Créatinine C. Jones. AJKD 1998 ; 32 : 992

19 Incidence des traitements par dialyse selon l étiologie de l IRCT USRDS 2004

20 Evolution de l incidence et des étiologies de l IRCT sur 20 ans dans les Côtes d Armor Incidence de l IRT (n/pmh) % > 65 ans 28 % 59 % 63 % Etiologie des IRCT (pmh). N. Glomérulaire 22, ,5 dont IgA 9,5 7 3,7. N. Vasculaires 5,5 27,5 21,6. N. Interstitielles indéterminées 5 5,5 15,4. N. Héréditaires 10, C. Stanescu, Néphrologie et Thérapeutique 2005, 1, S119

21 PHENOMENES DE SENESCENCE Facteurs S. CELLULAIRE Facteurs Génétiques S. REPLICATIVE environnementaux Stress Intrinsèque

22 Sénéscence Cellulaire Perte potentielle de cellule Phénotype cellulaire âgé Lipofuscine (lysosomes, stress oxydatif, ubiquitines) AGE (Advanced Glycation End products) SA - ß Gal (Sénéscence Associated ß galactosidase) Métalloprotéases Associé à : Des modifications des protéines extracellulaires de soutien Des modifications des membranes basales

23 SENESCENCE REPLICATIVE Non renouvellement des cellules détruites ou perdues Phénomène de HAYFLICK-MOORHEAD (1961) Horloge mitotique Hypothèse Télomeres-Télomerases d OLOVNIKOV (1973) Perte de 100 pb (TTA GGG) au télomère à chaque mitose ç sanguines : * fœtus = 12 kpb * 72 ans = 7,2 kpb Perte retrouvée dans les ç tubulaires du cortex rénal Rôle central des CDK (Cyclines Dépendant Kinases) Protecteur p 53 arrêt Protecteur Rb (Rétinoblastoma succeptible tumor suppressor protein Influence hormonale et cytokinique.

24 Les cellules réplicatives du rein : - ç tubulaires ) - ç endothéliales ) cortex Les cellules remplaçantes rénales (tubulaires) - ç souches hématopoïétiques - ç souches médullaires

25 MODIFICATIONS ANATOMIQUES Aspects macroscopiques Diminution de la taille des reins Diminution de 15 à 20 % par rapport à ans Perte de poids d environ 20 % g de tissu rénal (20 40 ans) g de tissu rénal (80 à 90 ans) Augmentation de la graisse hilaire, diminution des protéines Apparition de kystes sous capsulaires Sclérose du col, diminution de la musculeuse

26 MODIFICATIONS ANATOMIQUES Aspects microscopiques (Histologiques) Réduction du nombre de glomérules fonctionnels < 5 % de «pain à cacheter» à la 4 ème décade 40 % de «pain à cacheter» à la 8 ème décade Shunts vasculaires des glomérules profonds hyalinisés Augmentation des lésions glomérulaires hyalines S et F Apparition de hyalinose de la média artériolaire Diverticule kystique, épaississement des membranes basales tubulaires Fibrose interstitielle en bandes, enserrant des tubes atrophiques

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33 MODIFICATIONS FONCTIONNELLES Grandes difficultés à définir le normal / pathologique HTA? Fonction cardiaque normale? Hyperlipidémie Glycémie Absence de protéinurie, microalbumine, d hématurie Peu d études avec morphologie rénale (échographie) Problèmes éthniques-raciaux (B, N, hispaniques, asiatiques ) Peu d études longitudinales (20 40 ans) complètes

34 MODIFICATIONS FONCTIONNELLES Difficultés méthodologiques Flux sanguin rénal : Isotopes. Filtration glomérulaire Clairance Inuline : trop compliqué Clairance isotopique : trop cher Clairance de l Iohexol : allergie, compliqué Clairance de la créatinine Surestime (sécrétion tubulaire, + 10 ml/mn/dfg) Surestime d autant plus qu Ice Rénale évoluée Fonction de la ration protidique Le recueil urinaire.

35 MODIFICATIONS FONCTIONNELLES Filtration glomérulaire (suite) Les formules magiques / créatinine sérique Cockcroft et Gault (140 âge) x Poids x K (H = 1,23 ; F = 1,04) Créat ( mol) Ne donne pas une DFG, mais une estimation clairance de créatinine (même biais) Pas validé chez sujets > 80 ans Problème de calibrage (Jaffé ) Poids doit reflèter la masse musculaire Normale > 60 ml/m, pas de correction de SC

36 Quelques formules pour estimer le DFG Cockcroft et Gault (140 âge) x Poids (kg) Cr µmol/l DFG = a = 1,23 (H) xa 1,02 (F) Levey (MDRD) DFG : 170 x (Cr mg/dl) -0,999 x âge x (urée mg/dl) -0,17176 x (albg/dl) 0,318 x 0,762 (F) x 1,18 (race noire) MDRD simplifié DFG : 186 x (Cr mg/dl) 1,154 x âge 0,203 x 0,762 (F) x 1,21 (race noire) QUAD (Rule) DFG : exp (1, ,249/Cr 2,114/Cr2 0,00686 x âge) - 0,205 (F)

37 MDRD Calculette spéciale (2 exponentielles) Dr Google au secours! (taper MDRD.) Résultat en DFG ml/mn/1 m2 73 Même problème de calibrage Dosage sanguin de la cystatine C Simple, mais plus coûteux Stable de 4 ans à. 77 ans, le poids Bien correlé avec l Inuline DFG Formule magique : 77,24/cyst 1,26 Fonctions tubulaires Encore moins standardisées. Vite des résultats..

38 MODIFICATIONS FONCTIONNELLES Flux Plasmatique Diminution de 10 % par décennie : 600 ml/mn/1,73 à ans 300 ml/mn/1,73 à 90 ans Diminution essentiellement corticale Résistances vasculaires augmentent (Echo-doppler) 0,59 (20 40 ans) 0,68 (> 60 ans)

39 FILTRATION GLOMERULAIRE Diminution de ~ 10 ml/mn par décennie à partir de 40 ans Sans augmentation de la créatininémie (masse musculaire en baisse parallèle) Études longitudinales : grande dispersion Explication : hypertendus, I. cardiaque (Fliser) Cystatine permet de corriger un peu l erreur Fraction filtrée augmente Perméabilité capillaire augmente.

40 Créatininémie et débit de filtration glomérulaire Th. Hannedouche. Rev Prat 2001 ; 51 : 372-7

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43 Valeurs seuils de la créatininémie et de la Clcr (Cockcroft) en fonction de la filtration glomérulaire (Cl Inuline) Clearance Inuline (ml/mn/1,73 m²) Créatinine plasmatique µmol/l Cl cr (Cockcroft) < 80 sensibilité spécificité Homme ± 1 % 91 ± 1 % Femme ± 2 % 86 ± 2 % 56 ml/mn 75 ± 1 % 95 ± 0,7 % < 60 sensibilité spécificité ± 1 % 93 ± 1 % ± 2 % 90 ± 1 % 55 ml/mn 88 ± 1 % 89 ± 1 % < 30 sensibilité spécificité ± 0,4 % 91 ± 1 % ± 0,6 % 95 ± 1 % 37 ml/mn 95 ± 0,7 % 92 ± 0,9 % C. Couchoud et al. Kidney Int 1999 ; 55 :

44 Evaluation mathématique du DFG en Gériatrie Comparaison du DFG estimé par : CG / MDRD / QUAD n = âge : 85,5 ± 6,1 (75 105) Cr : 104,2 ± 56,1 µmol/l CG : 38,5 ± 17,9 ml/mn MDRD : 61,5 ± 27,3 ml/mn Quad : 64,6 ± 20,5 ml/mn DFG DFG < 30 ml/mn CG = 36,5 % MDRD = 8,5 % Quad = 8,2 % J.P. Charmes, Néphrologie et Thérapeutique 2005, 1, S178

45 Evaluation de la fonction rénale globale chez le sujet âgé Que choisir? Ne pas abandonner le Cockcroft au moment où il commence à être utilisé!! Intérêt de la formule MDRD en milieu hospitalier car le poids n intervient pas.

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50 FONCTIONS TUBULAIRES Concentration dilution Concentration Diminution de 5 % par décennie Résistance à l ADH, perte d effecteur tubulaire Dilution Diminution 52 mosmol (Jeunes) VS 92 mosmol (âgés) Retard de réponse.

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54 IV. CONSEQUENCES (APPLICATIONS) 1. Interprétations des examens courants 2. Fréquences des accidents médicamenteux a. Surdosages b. Diminution de clairance Augmentation de ½ vie Diminution du VD (Protéines, VEC) Sensibilité à certains médicaments cibles Diurétiques AINS IEC DEC Sténose d artère rénale

55 IV. CONSEQUENCES (APPLICATIONS) 3. HTA - Intolérance à la surcharge sodée - PAS avec l âge - PAD maxima à ans - Intérêt des diurétiques faibles des anticalciques lents, IEC, AT1 4. Fréquence des infections urinaires - Stase, obstacle, diurèse, - Faiblesse du détrusor - Sclérose sous vésicale, faiblesse des releveurs => incontinence - Sévérité des pyélonéphrites (Médullaire)

56 IV. CONSEQUENCES (APPLICATIONS) 5. Fréquence des néphropathies «dégénératives» Augmentation des néphropathies vasculaires Du fait de l exposition de l HTA Du fait de l exposition au dyslipidémie. Augmentation des néphropathies diabétiques Du fait de l augmentation du diabète Du fait de l exposition (temporelle) a des glycémies élevées Les deux sont souvent associées. Le diagnostic est souvent présumé, rarement documenté par de l histologie. On se contente de vérifier la perméabilité des artères rénales par échodoppler si possible.

57 IV. CONSEQUENCES (APPLICATIONS) 6. Fréquence des glomérulopathies - Infections cutanées GNA (OAP) - GN auto-immune Anti-MBG ANCA (GNRP) - Amylose + AL (Dysglobulinémie MC) Age Facteur de risque + AA (Inflammation = PR, DDB ) - Syndrome néphrotique à LGM - GN paranéoplasiques (colon GEM)