Pharmacologie de l Insuffisance Cardiaque

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1 Pharmacologie de l Insuffisance Cardiaque

2 Epidémiologie En France: personnes atteintes Prévalence 12% chez sujets >60ans ( constante) décès / an Pronostic: NYHA II : 15% décès / an NYHA III-IV : 35% / an Nouvelles thérapeutiques = survie améliorée de 12% / an Coûts santé publique (hospitalisations ++)

3 Définition Etat au cours duquel le cœur est incapable d assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins tissulaires en O 2 au repos et à l effort

4 Physiopathologie Altération de la qualité myocardique : - Défaut de contractilité (post-idm) - Perturbation de la relaxation (trouble du remplissage) Altération des conditions de charge : - Post-charge => hypertrophie (HTA) - Pré-charge => dilatation (insuffisance aortique)

5 Infarctus du myocarde

6 Mécanisme d adaptation (1)

7 Mécanisme d adaptation (2) Insuffisance cardiaque débit cardiaque post-charge tonus sympathique SRAA vasopressine Vasoconstriction Rétention hydrosodée

8 Traitement Classe thérapeutique Inhibiteurs de l enzyme de conversion Antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Béta-bloquants Diurétiques de l anse Anti-aldostérone Tonicardiaques Captopril Cilazapril Lisinopril Pentopril Ramipril Fosinopril Candésartan Valsartan Bisoprolol Carvedilol Métoprolol Nébivolol Furosémide Bumétanide Pirétanide Spironolactone Eplerénone Digoxine Digitoxine DCI Benazepril Enalapril Perindopril Quinapril Trandolapril

9 Les inhibiteurs du SRA

10 IEC ARAII IEC Angiotensinogène RENINE ENZYME DE CONVERSION DE L ANGIOTENSINE Angiotensine I ARAII angiotensine II stimulation R AT1 R AT2 vasoconstriction libération d ALDOSTERONE libération de NORADRENALINE et stimulation du Σ effets trophiques (augmentation de la prolifération des SMC)

11 Angiotensinogène RENINE Angiotensine I IEC Effets cardiaques 1. Réduction des RPT: diminution de la résistance à l éjection ventriculaire, amélioration du travail cardiaque. - Angiotensine II ARAII VASODILATATION R AT2 R AT1

12 Angiotensinogène Effets cardiaques RENINE Angiotensine I IEC 2. Diminution de la stimulation sympathique et des catécholamines circulantes: diminution de la consommation en O2 - Angiotensine II ARAII Libération de NA R AT2 R AT1

13 Angiotensinogène RENINE Angiotensine I IEC Effets cardiaques 3. Réduction des effets trophiques de l Angiotensine II: prévention du remodelage ventriculaire après un IDM - Angiotensine II ARAII Hypertrophie cardiaque et vasculaire R AT2 R AT1

14 Indications des IEC Insuffisance cardiaque avec FE<40-45% en première intention pour tous les stades de la NYHA Post-infarctus : réduction de la morbimortalité CV

15 Indications des ARAII Insuffisance cardiaque : quand intolérance aux IEC Valsartan Candesartan

16 Etude CHARM

17 Etude CHARM

18 Etude CHARM

19 Etude CHARM

20 candesartan Traitement de l insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 40%): en cas d intolérance aux inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) ; ou en association avec un inhibiteur de l enzyme de conversion (IEC) chez les patients restant symptomatiques sous IEC.

21 Les diurétiques

22 Diurétiques de l anse (forme LP) Lumière Cellule Sang Ca2+,Mg2+ Na+ - - Na+ 2Cl- K+ K+ Cl- K+ Furosémide Bumétamide K+ Cl-

23 Les thiazidiques

24 Eplérénone (INSPRA ) EPHESUS: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study - RESULTS continued - All-cause mortality Cumulative incidence (%) Months after randomization RR=0.85 (95% CI= ) P=0.008 Placebo Eplerenone Pitt et al. NEnglJ Med2003;348:

25 Les β-bloquants

26 β-bloquants et Insuffisance Cardiaque n Clairement contre-indiqués avant 1979 n Effets bénéfiques potentiels suggérés dès 1979 (Swedberg et al) chez les patients IC, arrêt délétère et ré-administration bénéfique n IC : hyperstimulation sympathique (C+ et I+) => maintien du débit cardiaque face à une baisse du volume d'éjection systolique. Puis désensibilisation récepteurs et augmentation induite du travail du coeur / survenue d'arythmie n L'inhibition des récepteurs ß peut, en soustrayant le cœur à l'hyperstimulation sympathique, améliorer son fonctionnement n Essai chroniques de morbimortalité (métoprolol, carvédilol, bisoprolol)

27 β-bloquants Agoniste β Ca 2+ Canal Ca2+ VOC I GTP Gs GDP Adénylate cyclase Pi [Ca 2+]i ATP AMPc PKA Contraction myocardique

28 β-bloquants et Insuffisance Cardiaque Lancet 1999; 353:

29 Supériorité des β-bloquants vasodilatateurs? Carvedilol Or Metoprolol in European Trial (COMET) étude randomisée, double aveugle, 3029 IC (NYHA II-IV, FE<35 %) suivi moyen 5 ans, critère de jugement : mortalité globale All-cause mortality Heart rate at each visit on treatment RR : 0.83, de mortalité de 17%, 17 sujets à traiter pour 1 sauvé, p< / 5 ans (Poole-Wilson PA et al, Lancet.2003;362:7-13)

30 β-bloquants et Insuffisance Cardiaque n Précautions - Introduction progressive des doses - Traitement additionnel aux IEC et diurétiques (uniquement quand patients sont stables)

31 Les digitaliques

32 Introduction Glucosides cardiotoniques dérivés de la digitale DIGOXINE DIGITALINE

33 Mécanismes d action EFFET INDIRECT Activation du tonus vagal Tissu conducteur cardiaque Fibres vasculaires lisses Globules rouges Muscles squelettiques Rein DIGOXINE EFFET DIRECT 2K p Na 3Na 3Na Ca 3Na + Ca Ca Extra Intra

34 Effets cardiaques I+ : ils augmentent la force de contraction du myocarde chez l IC et cœur normal, C- : bradycardie par action direct sur le cœur et par action sur le P : libération accrue d ach et meilleure sensibilité des baror D- : Ralentissement de la vitesse de conduction AV par effet direct et indirect via ach B+ : Augmentent l excitabilité du myocarde à faible dose et favorisent les troubles du rythme à dose toxique

35 Effets vasculaires Ils augmentent les résistances vasculaires périphériques donc vasoconstriction Diminution du tonus chez l IC alors vasodilatation indirecte plus importante que la vasoconstriction directe Peu d effet sur la PA Réduction des besoins en O2

36 DIGITALIQUES Augmentation du Na intra Diminution de la polarisation cellulaire (rythme) Activation de l échangeur Na/Ca Entrée de Ca Myocarde Fibres lisses vasculaires Inotrope + Débit cardiaque augmenté Vasoconstriction Vasodilatation Diminution du tonus

37 Effet diurétique natriurèse ( Na+/K+) + du tonus et stimulation du SRAA => amélioration hémodynamique rénale

38 Données de pharmacocinétiques Biodisponibilité orale de la digitoxine 100% avec fixation protéique 95%, élimination hépatique++, ½ vie 4 à 6 jours (DIGITALINE ) Biodisponibilité de la digoxine 60 à 85%, fixation protéique 25%, élimination rénale++ sans biotransformation, ½ vie 40 heures (DIGOXINE ) Passage de la barrière hématoencéphalique

39 Effets indésirables Zone thérapeutique proche de la zone toxique Dosage sanguin = digoxinémie Troubles neurosensoriels Manifestation cardiaques Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) Surdosage: trouble de la conduction cardiaque, trouble de la vision Intoxication favorisée par hypokaliémie, ischémie myocardique, hypercalcémie, hypomagnésémie, IR, quinidinique

40 Indications Troubles du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter) Traitement de l insuffisant cardiaque en FA (associés aux DIU + IEC)

41 Contre-indications BAV 2 et 3 non appareillés Hyperexcitabilité ventriculaire sous digitalique Tachycardie ventriculaire Syndrome de Wolf-Parkinson-White Cardiomyopathie obstructive Calcium IV Hypokaliémie

42 Autres

43 IC aiguë Milrinone (Corotrope ) Inhibiteur des phosphodiestérases de type III Agoniste β Ca 2+ Canal Ca2+ VOC I GTP Gs GDP ATP Adénylate cyclase AMPc Pi [Ca 2+]i AMP PDIII PKA Contraction myocardique

44 Dérivés nitrés COURS ANGOR

45 Résumé

46 Régime désodé + IEC (ARAII) + Diurétiques de l anse + β-bloquants (quand stable) ou Digitaliques (arythmies)

47 Pharmacologie des troubles du rythme

48 Base ionique de l activité électrique membranaire 0 4

49 Introduction Rappel : arythmies sont causées par automatisme anormal ou propagation anormale de l influx (ou association) Facteurs : ischémie, hyperstimulation sympathique, anomalies électrolytiques, médicaments But du traitement : activité automatique ectopique et/ou modifier le trouble critique de la conduction ou la période réfractaire

50 Classification des anti-arythmiques Définition : Les anti-arythmiques sont des substances qui modifient les propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique transmembranaires des ions Classification de Vaughan-Williams (la plus utilisée) 4 classes en fonction de l'action sur la cinétique transmembranaire des ions (Na+, K+, Ca++) ou de l'effet sur le SNA Classe I ; inhibent le canal sodique entrant Classe II ; bêta bloquants, inhibent l'action des catécholamines Classe III ; inhibent le canal potassique sortant (augmentent DPA) Classe IV ; inhibent le canal calcique lent

51 Classe I Mode d'action : ralentissent l'entrée du Na+ dans les cellules à réponse rapide (ralentissent donc la vitesse de conduction de l influx électrique) Elle est divisée en 3 sous classes (a, b, c) en fonction de l'effet sur la durée du potentiel d'action : - Classe Ia : Quinidine et ses dérivés (augmentation DPA) - Classe Ib : Lidocaïne et ses dérivés (diminution DPA) - Classe Ic : Flecaïnide Propafénone (pas de modif DPA)

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53 Classe Ia Principales spécialités commerciales : quinidine (LONGACOR ) - hydroquinidine (SERECOR ) - disopyramide (RYTHMODAN ) Indications : - Réduction et prévention des arythmies auriculaires Effets indésirables : - Troubles digestifs (1/3 patients) - Activité atropinique => rétention urinaire, sécheresse de la bouche, troubles de la vue, constipations Contre-indiqué chez l IC (I-)

54 Classe Ib Principales spécialités commerciales : lidocaïne (XYLOCARD ) - mexilétine (MEXITIL ) Indications : traitement des arythmies ventriculaires (notamment à la phase aiguë de l IDM) Effets indésirables : paresthésies, tremblements Pharmacocinétique : lidocaïne : IV avec une demi-vie de 12h (phase aiguë IDM) et mexilétine : PO et demi-vie de 8-20h

55 Classe Ic Principales spécialités commerciales : flécaïnide (FLECAINE ) - propafénone (RYTHMOL ) Indications : - Réduction des arythmies auriculaires et ventriculaires - Prévention des récidives d'arythmies auriculaires, jonctionnelles ou ventriculaires

56 Classe II = β-bloquants Principales spécialités commerciales : propranolol (AVLOCARDYL ) - acébutolol (SECTRAL ) - métoprolol (LOPRESSOR ) - nadolol (CORGARD ) - oxprénolol (TRASICOR ) - pindolol (VISKEN ) Propriétés anti-arythmiques : effet β-bloquant => réduisent pente de la phase 4 en bloquant action C+ de NA + effets stabilisateur de membrane Indications : traitement des arythmies supraventriculaires et ventriculaires

57 Classe III Principales spécialités commerciales : amiodarone (CORDARONE ) - sotalol (SOTALEX ) - ibutilide (CORVERT ) Amiodarone : Mécanisme d action principal : bloque courant I Kr Traitement : - Réduction et prévention des arythmies auriculaires et ventriculaires - Ralentissement de la fréquence ventriculaire en cas de TSV Pharmacocinétique : demie-vie complexe = composante rapide (50%) de 3-10 j + lente de plusieurs semaines => maintien des effets de 1 à 3 mois après arrêt accumulation tissulaire - nombreuses interactions méd - Toxicité importante -pulmonaire hépatite tr thyroïdiens dépôts cornéens + exagération effets cardiaques => bradycardie et bloc)

58 Classe III Sotalol : - Mécanisme d action : β-bloquant + prolongation DPA - Traitement ~ amiodarone - Toxicité : torsades de pointe - peut majorer une IC Ibutilide : - Traitement IV : transformation aiguë du flutter et FA en rythme sinusal -EI: allongement excessif du QT (surveillance ECG continu de 4h)

59 Classe IV Principales spécialités commerciales : vérapamil (ISOPTINE ) - diltiazem (TILDIEM ), bépridil (UNICORDIUM )