Cancers différenciés de la thyroïde résistants à l iode: Quels traitements systémiques? 02 décembre 2016

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1 Cancers différenciés de la thyroïde résistants à l iode: Quels traitements systémiques? 02 décembre 2016 Dr. Olivier Mir Département de Médecine Oncologique Gustave Roussy, Villejuif olivier.mir@gustaveroussy.fr

2 Disclosures Speaker for: Blueprint, Roche/Genentech, Lilly Consultant for: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Blueprint, Bristol Myers-Squibb, Eisai, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche/Genentech, Servier Research support (institutional) from: Astra-Zeneca, Bayer, Blueprint, Eisai, Lilly, Novartis, PharmaMar Employee: Gustave Roussy

3 Cancers de la thyroïde: classification Follicule Thyrocyte c Colloide Cellule C Cancer médullaire de la thyroïde (5%) Cancer Differencié (>90%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié) Indifferencié (anaplasique)

4 Incidence et étendue de la maladie Incidence des petites tumeurs augmente. T3 T4: incidence stable ~10% Métastases à distance:<10%. Cancer réfractaires (350 cas/an en France): Différencié : 200 cas Médullaire: 50 cas Anaplasique: 100 cas France: 7000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71

5 L 131 I peut guérir la maladie (1/3 des patients) Dose de radiations élevée Fixation de l 131 I Dose de radiation élevée «Radio-sensibilité» Age jeune Tumeur bien différenciée Métastases petites Fixation du FDG absente ou faible Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires Absence de fixation au niveau d au moins une lésion cible Progression pendant les 6-12 mois après un traitement par l iode 131 (Persistance après 22GBq) «Radio-résistance» Age élevé Peu différencié ou bien diff. avec mitoses ou nécrose Métastases volumineuses Fixation élevée du FDG

6 Survival, % 100 TSH suppression improves survival for DTC patients with metastases n= Years all Median > 45 yr TSH suppressed 15 yr 10 yr TSH unsuppressed 11 yr 6 yr p < 0.01 p < Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299

7 Quand faut-il démarrer un traitement systémique? Masse tumorale Progression Faible Importante RECIST OUI Non (?) OUI NON Non Non (???) * Toujours traiter les symptômes

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9 PI3K/AKT MAP kinase CDT et mutations Genetic alteration Papillary TC (%) Follicular TC (%) Poorly diff. TC (%) B-Raf V600E 44 0 B-Raf copy gain 3 35 RET/PTC (1 and 3) ~20 0 RAS ~10 45 <5? 0 25 PI3KCA mutations 3 <10 PI3KCA copy gain PTEN 2 <10 Pax8/PPARγ 0 35 Total >70 >65??? 0 Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12: Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:

10 Phase 3 : sorafenib DECISION (417 pts) Métastatiques ou localement avancées Naïfs (chimio/tki) Réfractaires à l iode 131 Maladie Progressive Résultats: mi Effet >0 sur PFS R Phase 3: E7080: première et deuxième lignes Résultats en Phase 2: Vermurafinib: papillaire avec mutation BRAF Autres? 1 1 SORAFENIB Cross-Over Placebo

11 PFS probability (%) Progression-free survival (by independent central review) Jours après randomisation n PFS médiane, jours (mois) Sorafenib (10.8) Placebo (5.8) HR: 0.587; 95% CI: ; p< Full analysis set. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival

12 Maximum reduction in target lesion size (%) 60 Maximum reduction in target lesion size (by independent central review) % of patients ORR: 12% 27% of patients 70 Sorafenib Placebo Maximum reduction: difference in the sum of the longest diameter of target lesions from baseline. Negative values refer to maximal reduction and positive values to the minimal increase.

13 Randomization 2:1 Study 303: Study Schema Global, randomized, double-blind, phase 3 trial Patients with DTC (N = 392) 131 I-refractory disease IRR evidence of progression within previous 13 months Measurable disease Up to 1 prior VEGF or VEGFRtargeted therapy Stratification Geographic region (Europe, N. America, Other) Prior VEGF/ VEGFRtargeted therapy (0,1) Age ( 65 years, > 65 years) Lenvatinib (n = 261) 24 mg daily PO Treatment until IRR-verified disease progression (RECIST v1.1) Placebo (n = 131) Daily PO Primary endpoint PFS Secondary endpoints ORR OS Safety Lenvatinib (Optional, open-label) DTC, differentiated thyroid cancer; 131 I, radioiodine; IRR, independent radiologic review, ORR, overall response rate; OS, overall survival; PO, by mouth; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors. Presented by: Martin Schlumberger, MD

14 Primary Endpoint: Kaplan-Meier Estimate of PFS Median PFS, months (95% CI) Lenvatinib 18.3 (15.1 NR) Placebo 3.6 ( ) HR (99% CI): 0.21 ( ) Log-rank test: P < Progression events, 41% Progression events, 86% CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached.

15 Progression-Free Survival Progression-Free Survival PFS by Previous VEGF-Targeted Therapy No Previous VEGF-Targeted Therapy (n = 299) Median (months) (95% CI) Lenvatinib 18.7 (16.4 NR) Placebo 3.6 ( ) HR (95% CI): 0.20 ( ) Log-rank Test: P < Number of subjects at risk: Time (months) Lenvatinib Placebo Previous VEGF-Targeted Therapy: 1 line (n = 93) Number of subjects at risk: Lenvatinib Placebo Time (months) Median (months) (95% CI) Lenvatinib 15.1 (8.8 NR) Placebo 3.6 ( ) HR (95% CI): 0.22 ( ) Log-rank Test: P <

16 Best Tumor Response Median tumor shrinkage for responders (range): -52% (-100%, -30%) Median tumor shrinkage for all patients (range): +2% (-53%, +54%) CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.

17 Variabilité de l exposition plasmatique aux TKI Drogue Posologie CV Cmax CV AUC Axitinib 10 mg bid 36-93% 39-94% Sorafenib 400 mg bid % 24-91% Sunitinib 50 mg 46% 41% Vandetanib 100 mg 73% 58% Klumpen et al., Cancer Treat Rev 2010

18 Number of patients Variabilité de l exposition plasmatique au sorafenib Tod et al, Pharm Res AUC médiane : 74.3 mg/l.h ( ) n = AUC per 400 mg of sorafenib (mg/l.h) Large variabilité inter-individuelle de l exposition plasmatique au sorafenib

19 Interactions via le CYP3A4 Inducteurs Rifampicine Fenofibrate Mitotane Millepertuis Inhibiteurs Ketoconazole (azolés) Amiodarone Azithromycine, télithromycine (macrolides) Felodipine, diltiazem, verapamil Ritonavir (IP) NB: le CYP3A4 une voie métabolique majeure pour 95% des ITK

20 Médecines «douces» Interactions au niveau des CYP450: Ginkgo Biloba: inhibition CYP3A4 et CYP2C19 Ginseng: inhibition CYP3A4 Echinacea: induction CYP3A4 Kava Kava: induction CYP3A4, toxicité hépatique ++ Curcuma: induction CYP3A4 (everolimus et pazopanib ++) Thé vert: diminue de 40% l absorption du Sunitinib

21 Area under the concetration-time curve (ng/ml.h) Pharmacocinétique du sorafenib au fil du temps PK POP model: sorafenib exposure decreases over time Day 30 Day 60 Day 90 At progression Arrondeau, Mir et al, Invest New Drugs 2012 Hutson et al., Eur J Cancer 2011

22 PK of sorafenib over time (thyroïd, n= 10) PK POP model: sorafenib exposure decreases over time Boudou-Rouquette et al, Oncologist 2012

23 Sorafenib dose escalation 400 mg bid => 600 mg bid Coriat et al., Lancet 2011

24 January-08 February-08 March-08 April-08 May-08 June-08 July-08 August-08 September-08 October-08 November-08 December-08 January-09 February-09 March-09 April-09 May-09 June-09 July-09 August-09 September-09 October-09 November-09 December-09 January-10 February-10 March-10 April-10 May-10 June-10 July-10 August mg SORAFENIB DAILY DOSE 1600 mg 2400 mg 3200 mg Thyroglobulin UI/mL Sorafenib AUC mg/l.h Bellesoeur et al, Invest New Drugs, 2014

25 Une autre cible: le muscle

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27 Evaluation de la composition corporelle au scanner Patient A Patient B 27 Mesure des surfaces occupées par les tissus chez deux patients traités pour un cancer du rein métastatique avec un IMC et une SC similaire IMC SC SM VAT SAM Densité moyenne Patient A 25,5 1,8 131,0 208,4 224,9 36,0 Patient B 25,9 1,9 189,9 75,9 80,6 47,1 SC: surface corporelle (m2); SM: skeletal muscle area (cm 2 ); VAT: visceral adipose tissue area (cm 2 ); SAT: subcutaneous adipose tissue area (cm 2 );

28 Masse Musculaire / Toxicité Cancer du rein métastatiques traités par Sorafenib n=55 P=0.002 P=0.04 P=0.035 non sarcopenic men (5.5%) vs sarcopenic men (37%) total non sarcopenic BMI>25 (12%) vs total sarcopenic BMI<25 (47%) 28 non sarcopenic men BMI>25 (10%) vs sarcopenic men BMI<25 (71%) Antoun, Ann Oncol 2010

29 Masse Musculaire / Toxicité Carcinome hépatocellulaire sur cirrhose traités par Sorafenib n=40 29 Mir, PLoS ONE, 2012

30 Masse Musculaire / Toxicité Sarcopeniques Non sarcopeniques P Médiane dose AUC (mg/l.h) à J28. Range 102,4 48,0-137,8 53,7 24,5-74,5 =0,013 Patients avec DLT sans DLT Médiane dose AUC (mg/l.h) à J28. Range 106, ,8 56,7 =0,09 Mir, 24,5-136,7 PLoS ONE,

31 Merci de votre attention