Implications thérapeutiques des virus non B. J. Leporrier, Service de Maladies Infectieuses & Tropicales CHU de Rouen

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1 Implications thérapeutiques des virus non B J. Leporrier, Service de Maladies Infectieuses & Tropicales CHU de Rouen jeremie.leporrier@chu-rouen.fr

2 Plan Problématique La diversité génétique influence-t-elle l évolution naturelle La diversité génétique influence-t-elle l efficacité/le choix des traitements

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4 Fondements de la diversité génétique RT: taux de réplication d environ 10 9 particules/jour erreur d appariement 1/1O recombinaisons/cycle Chronicité de l infection génère une population hétérogène (quasi espèces), en évolution constante Pression de sélection

5 Diversité génétique du VIH

6 Répartition géographique des sous-types de VIH et recombinants The Challenge of HIV-1 Subtype Diversity, NEJM ; p1594

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8 En France en 2009 VIH-2: 1,7%, plus élevée chez les personnes nées en Afrique subsaharienne (4,1) vs 0,4% nées en France Non-B environ 40%, plus élevée chez les personnes nées en Afrique subsaharienne (71%) vs nées en France (25%) mais augmente de 20 à 25% 2005 et 2009 Surveillance de l'infection à VIH-sida en France, 2009 BEHweb, 2010

9 Conséquences de cette diversité Influence sur l histoire naturelle Transmission Evolution Incertitudes concernant la sensibilité à certains ARV VIH-2 et VIH-O exigent des techniques de BM spécifiques

10 Influence sur l histoire naturelle: La transmission Sous type C: plus de transmission materno-fœtale/b et plus de transmission sexuelle E, A et D? données contradictoires & non confirmées par les études de surveillance, alors que les CRFs augmentent Yang, Li & al. Genetic diversity of HIV-1 in Western Kenya: subtype-specific differences in MTCT, AIDS17(11) Blackard & al. HIV-1 LTR subtype and perinatal transmission J Virology 287(2) Murray & al Effect of HIV-1 viral genotype on MTCT JID 39(3)

11 Influence sur l histoire naturelle: L évolution Sous type C & D CRFs contenant sous type D: augmentation de la mortalité, de la vitesse de progression de la maladie, de la CV, diminution plus rapide des CD4 & échappement plus rapide (OR 1,8 et 2,7) E et CFR_AE: CV plus élevée et taux de transmission plus élevé =>Sous types D, C puis G, E et AE? Does genetic diversity of HIV-1 non-b subtypes differentially impact disease progression in treatment-naïve HIV-1 infected individuals? : A systematic review Of evidence: , JAIDS 2012 Ovanabutra et al Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr 2002(29)

12 Sous type O Diffusion limitée au Cameroun En France prévalence estimée 0,1% Pas de différence évidente dans l histoire naturelle, VIH-O aurait un fitness inférieur au VIH-2 et au VIH-1 Arien KK et al The replicative fitness of primary HIV-1 group M, HIV-1 group O and HIV-2 isolates J Virol 2005(79)

13 VIH-2 Potentiel évolutif plus lent que VIH-1 (réplication moins importante?) Co-infection VIH-1 possible Cohorte française: probabilité de développer pathologie classante 8% S. Matheron & al Factors associated with clincal progression in HIV-2 infected patients: the french ANRS cohort AIDS 2003 (17)

14 Influence sur la réponse au traitement: VIH-1 non B Pas de différence fondamentale en terme de réponse virologique en phase chronique ou de primo-infection

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16 Etudes concordantes Bouchaud O, Le Moing V, Simon F, et al. Similar short-term efficacy of antiretroviral therapy in patients infected with HIV B and non-b subtype strains in France. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;56:e67-9 Bannister et al. HIV-1 subtypes and response to combination antiretroviral therapy in Europe. Antivir Ther 2006;11: Pillay D et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 subtypes on virologic response and emergence of drug resistance among children in the Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) 5 trial. J Infect Dis 2002;186:617-25

17 Etudes multicentriques d enregistrement Atazanavir, Raltégravir et Darunavir vs Efavirenz ou Lopinavir: 5-10% de non B Elvitegravir activité équivalente B et non B Rockstroh et al. Clinical efficacy of raltegravir against B and non-b subtype HIV-1 in phase III clinical studies. AIDS 2011;25: Lataillade 9th Impact of HIV viral diversity and baseline resistance on treatment outcomes and the emergence of resistance: the CASTLE study 48-week results, Glasgow 2008 Dierynck et al. In vitro susceptibility and virological outcome to darunavir and lopinavir are independent of HIV type-1 subtype in treatment-naive patients. Antivir Ther 2010;15:1161-9

18 RAMs to EFV, ETV, NVP & RPV among ARV naïve HIV-1 infected patients in Thailand where CRF01_AE is predominant subtype Somhuek Sungkanuprph & al, poster M-104 CROI 2012

19 Nombreux facteurs confondants Scherrer et al: Improved virological outcome in Caucasians infected with HIV-1 non-b subtypes compared with subtype B. Clin Infect Dis 2011;53 Origine ethnique niveau, socio-culturel, genre, âge Emergence de questions éthiques?

20 Influence sur la réponse au traitement: VIH-O Resistance naturelle aux NNRTI (181C), ETV a montré une efficacité Grand polymorphisme du gène de la protéase Activité in vitro au T20 démontrée Raltégravir, activité montrée in vitro et in vivo

21 Influence sur la réponse au traitement: VIH-2 Resistance naturelle aux NNRTI y compris de 2 ème génération Resistance naturelle au T20 IP: moins bonne sensibilité in vitro à amprénavir, atazanavir et tipranavir, Lopinavir, darunavir et saquinavir sont à privilégier Sensibilité au raltégravir et elvitegravir in vitro, cas rapportés en clinique

22 Messages VIH-1 non B en augmentation, semblent répondre au traitement comme B VIH-1 O: rare, nécessitent des test adaptés, pas de NNRTI sauf ETV VIH-2:évolution plus lente, nécessitent des techniques spécifiques, privilégier lopi/r ou daru/r