LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

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1 LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE V. Leblond >50 ans = 90% = 2 3 à 5 cas/ par an 20 à 30 X plus en Europe, USA, Australie qu en Chine, Japon, Inde 1

2 EPIDEMIOLOGIE LLC : incidence en fonction de l âge Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program

3 Nouveaux cas de cancer en France, en 2000 (1) Morton et al. Blood 2006; 107:

4 Lymphocytose monoclonale de type LLC ( MBL) sujets > 40 ans - hémogramme normal -sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs 3.5% Risque d évolution vers une LLC: 1% / an Rawstron et al., Blood 2002, 100 : Mortalité par cancer 4

5 DIAGNOSTIC 70 à 80% de diagnostics fortuits ORIENTATION NFS (>5000 Lymphocytes B /mm 3 ) Frottis 5

6 Cytomètre en flux Diagnostic Immunophénotypage 6

7 SCORE DE MATUTES molécules membranaires points 1 0 intensité des Igs faible moyen/fort CD5 positif négatif CD23 positif négatif FMC7 négatif positif intensité CD22 faible/négatif moyen/fort ou CD79b 90% des LLC-B (typiques) ont un score 4 si score < 4 : discuter autre sd lymphoprolifératif (intensité CD20, cycline D1, caryotype) (CD5- et score 4: refaire sur sang frais) Matutes et al, Leukemia 1994 Moreau et al., Am J Clin Pathol 1997 Classification clinique 7

8 CLL : classification de Binet définition des sites ganglionnaires stade A Hb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109 /l < 3 aires ganglionnaires 1 stade B Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9 /l 3 aires ganglionnaires 2 stade C Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9 /l Quelque soit le nombre d aire atteintes Binet et al., Cancer 1981, 48 : Une leucémie indolente? 8

9 Binet : survie stades A vs population % de survie Années A = Hb > 12g/dl et < ly/mm 3 Binet % des patients étude LLC-76 survie médiane étude LLC-90 stade 63% > 10 ans stade B 30% 5 ans 81 mois stade C 7% 2 ans 60 mois 9

10 La LLC en tiers AUTRES FACTEURS PRONOSTIQUES 10

11 Épidémiologie des facteurs pronostiques Publications évaluant le pronostic dans la LLC depuis 1983 Shanafelt, Blood, 103, 2004 BIOLOGIE 11

12 Temps de doublement des lymphocytes Simple Extrapolation sur 3 à 4 mois DT Stades A seuil de positivité : 20% CD38 CD38 - CD38 + Hamblin et al., Blood 2000, 95 :

13 Cytogénétique 11q- 13q- (isolée) Nal 17p- +12q Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910 ZAP 70 (Zeta chain associated protein) (Tyrosine kinase) 13

14 14

15 Statut mutationnel Formes mutées (n = 46) Formes non mutées (n = 38) Hamblin et al., Blood 1999, 94 :

16 Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910 AU TOTAL LES INCONTOURNABLES: -Temps de doublement -Cytogénétique : del(17p), del(11q) Autres facteurs pronostiques ( sujets jeunes) La mutation du gène des immunoglobulines ZAP 70 CD38 etc 16

17 TRAITEMENTS Recherche de complications 17

18 Examens au diagnostic Réticulocytes Haptoglobine/VS Coombs direct Electrophorèse des protides sériques + IF Hémolyse Hypogamma? Pic? Imagerie si adénopathies et traitement souhaité La leucémie lymphoïde chronique Quel traitement chez le sujet âgé? 18

19 La LLC: les paradoxes Survie De quelques mois à une survie identique à la population de même âge Traitements De l abstention à l allogreffe L evolution de la prise en charge de la LLC Les décisions thérapeutiques sont influencées par les caractéristiques de la maladie (stade, 17p-), l état général du patient ( PS) et ses comorbidités ( fonction rénale ) De la traditionnelle approche palliative but: obtenir un contôle de la maladie et des symptomes avec peu de toxicité et une bonne qualité de vie Mais nécessitant de nombreux traitements rapprochés Sans avantage de survie entre les différents traitements Envisager une approche adaptée à la qualité de la réponse Avec l obtention d une rémission complète clinique (RC) associée à une maladie résiduelle indétectable (MRD) Ce qui augmente la survie sans progression et pourrait augmenter la survie globale 19

20 Qui et quand traiter? Critères «classiques» Binet stades B (évolutif?) et C Temps de doublement < 12 mois 20

21 CLL : NCI-WG critères de maladie active - Symptômes B - Fatigue - Cytopénies non auto-immunes (Rai stages III & IV / Binet stage C) - Adénopathie(s) symptomatique(s) - Hepatosplénomégalie symptomatique - Hyperlymphocytose progressive -> 50% en 2 mois temps de doublement < 6 mois - AHAI ou thrombopénie corticorésistante Classification des LLC (nécessitant un traitement) CD5 CD19 SIg (wk) CD23 CD20 (wk) 30% patients LLC génétiquement stable V H mutées et non V H % 65% patients LLC génétiquement instable V H non mutées ou V H 3-21 LLC résistante au TT -17p (p53) deletion - mutation p53 21

22 COMMENT? Stratégie thérapeutique Si oui: prendre en compte contexte physiologique (âge + comorbidité) éléments pronostiques (17p-) COMMENT? Si possible dans des essais thérapeutiques Raisonner en comorbidités et non en âge Patients sans comorbidité: Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative? ( Guérison???) Patients avec comorbidité Le but: qualité de vie? 22

23 Maladie résiduelle Numbre de cellules tumorales (log scale) Chlorambucil Fludarabine temps auto BMT Campath-1H MoAb +fludarabine Nouvelles combinaisons? Mini- allo BMT? RC NCI Molecular remission Complexité des sujets âgés âge Etat cognitif Modification liées au vieillissement Comorbidités Polymédications Patient âgé Dépression Equilibre Chutes Etat fonctionnel Autonomie Dénutrition Environnement socio-familial 23

24 Hétérogénéité de la population âgée et espérance de vie individuelle Parfois évidente : le recours à l EGA n est pas utile Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités Médiane âge au diagnostic: 72 ans 1 Les patients âgés peuvent avoir ou non des comorbidités no. de comorbidités n/a Age au diagnostic (ans) Patients 1 (%) Moyenne comorbidités n/a Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, Yancik R, Cancer 1997; 80:

25 Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel Meilleure adéquation patient / traitement Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie Modifications du protocole thérapeutique Adaptation de doses Interventions * traitement des comorbidités * dépistage et exploration de troubles cognitifs * prise en charge de la dénutrition * traitement anti-dépresseur * mise en place d aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d autonomie... Evaluation gérontologique globale 25

26 Espérance de vie individuelle et décision thérapeutique Certes Espérance de vie moyenne de 10 ans à 82 ans pour les femmes à 78 ans pour les hommes Femmes de 80 ans : 25 % 100 ans Mais population hétérogène Espérance de vie moyenne (années) Groupe 1 : Vieillissement harmonieux Pas de co-morbidité significative, de dépendance, de syndrome gériatrique Groupe 2 : Intermédiaires Groupe 3 :Fragilisés (1 critère ou +) Dépendant au moins 1 critère ADL > 3 co-morbidités significatives >1 syndrome gériatrique (démence, chutes, incontinence) Age Harmonieux Fragilisés 70 19,6 8, , , ,8 2,6 90 6,8 1,8 Impact du nombre et de la gravité des comorbidités sur la survie des patients avec une LLC 1.0 Nombre 1.0 Sévérité Survie OS Survie OS CCS 0 CCS CCS p = Mois 0.0 p = Mois Goede et al. IWCLL

27 The G8 screening questionnaire ONCODAGE Eight questions By a trained nurse 5 to 10 min to perform Appetite, Weight loss, BMI Mobility Mood and cognition Number medications Patient-related health Age categories Abnormal if 14 Preliminary analysis Se: 89.6% ; Sp: 60.4% Courtesy of Pierre Soubeyran Principalement dans les tumeurs du sein Tumor site N % ONCODAGE G8 Duration of CGA 67.7 mn +/ Prevalence of abnormal MGA 80% At least one abnormal questionnaire (Gold standard) Questionnaire with missing question(s) considered abnormal non métastatiques 1425 pts Anorm al n % ADL < Breast Colorectal Lung Prostate Lymphoma H&N IADL < GDS MMS < MNA 23, Get up & Go >20 s CIRS-G Grade

28 Primary endpoint G8 Time to be completed: 4.4 min +/-2.9 N % Altered G8 Normal G8 Total Abnormal MGA Normal MGA Total Good reproducibility: kappa = 0.65 Courtesy of Pierre Soubeyran Conclusions G8 A large series of 1668 patients 6 types of cancer before treatment 1425 patients eligible and evaluable Geriatric assessment abnormal in 80% G8 questionnaire abnormal ( 14) in 68.5% Good reproducibility (K = 0.65) Completed by nurse (88%) in less than 10 (98.7%) Primary endpoint Se: 76.6% ; Sp: 64.4% G8 slightly superior to VES13 Courtesy of Pierre Soubeyran 28

29 Les armes thérapeutiques Chimiothérapie classique Fludarabine et «fludarabine-based» Immunothérapie Nouvelles molécules Supportive care Median age of patients in pivotal phase III CLL trials Median age of diagnosis = 72 F F Age (yrs) Cam FC 1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3): Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):

30 Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: chimiothérapie Réponse globale RC Médiane PFS Maladie résiduelle negative CLB 40-60% 4% 12 mois 0% F 60-80% 5 20% 24 mois <10% Essais randomisés F>C ( RC et PFS) Be 70% 20-30% 22 mois NA Be > C FC 80-90% 20-40% 48 mois <20% FC>F>C(RC et PFS) FC > F > C ( RC et PFS) CLB: Chlorambucil, F: fludarabine, Be: Bendamustine C: Cyclophosphamide ( Rai 2000, Catovsky 2007, Eichhorst 2006, Eichhorst 2007, Knauf 2007) Chloraminophène (Chlorambucil ) Posologie AMM (gélules à 2 mg) 6 à 10 mg/m²/j 5 jours par mois 30 gélules: 12 euros 30 gel = 12,38 30 gel = 12, gel = 12,38 30

31 Chloraminophène Schémas multiples Réponse : 40 à 60% RC : 0 5% Pas d intérêt de rajouter un corticoïde Très bien toléré Protocole CLL5, patients > 65 ans (mediane 70 ans) médiane de survie F 45.8 mois; Clb 63.6 mois p =

32 Fludarabine (Fludara ) Posologie AMM (cp à 10 mg) 40 mg/m²/j 5 jours par mois 15 cp = 474,40 Fludarabine Réponse globale : 80% RC : jusqu à 10% Infections, cytopénies centrales AHAI sévères Fonction rénale clearance>50ml/mn Syndrome de lyse Bactrim + Zélitrex acide folinique 32

33 Meta-analyse des analogues des purines en première ligne (Steurer et al., Cancer Treatment Rev. 32:377, 2006) Mabcampath (Alemtuzumab) CD52 CD20 Mabthera (Rituximab) Lymphocyte B 33

34 Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: immunothérapie Alemtuzumab (Lundin 2002) Réponse globale RC Médiane PFS Maladie résiduelle negative 87% 19% 18 mois NA Alemtuzumab (Hillmen 2006) 83% 22% 18 mois NA Essais randomisés A > CLB (Réponse et PFS) Rituximab ( Hainsworth % 7% 19mois NA Alemtuzumab > Chloraminophène ( Réponse et PFS) Campath (Mabcampath ) Posologie AMM (amp à 30 mg) 30 mg x 3/ sem 4 à 12 semaines En SC - Réactivation CMV (10%) - Neutropénies (répondent au G-CSF) - Infections (Bactrim, acide folinique, Zelitrex ) 3 amp = 435,40 3 amp = 435,40 34

35 Différentes approches thérapeutiques chez les patients avec une LLC en première ligne: chimioimmunothérapie Réponse globale R C Médiane PFS Maladie résiduelle negative FCR (Keating 2005) 95% 70% 80 mois 78% des CR* R-FCM ( Bosch 2007) 98% 77% NA 37%- 57% des CR PCR ( Kay 2007) 91% 41% 34 mois 73% des CR* FCM ( Bosch 2008) 90% 64% 37 mois 40% des CR PR (Yunus 2003) 50% 41% NA NA FR ( Byrd 2003) 90% 20-40% 24 mois <5% Résultats du CLL-8 : RFC > FC ( PFS,survie) F: fludarabine, C: cyclophosphamide, M: mitoxantrone, P: pentostatine, R: rituximab *étude maladie résiduelle avec technique peu sensible Chemoimmunotherapy: CLL8 Study Design Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS 6, creatinine clearance 70 ml/min) R FCR FC 6 courses C1 C2 C3 C4 C5 C6 Follow up Primary endpoint -Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects 35

36 Critère principal : SSP (n = 817) Suivi médian : 25,5 mois Absence de progression (%) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 LLC 1ère ligne Étude CLL-8 Résultats FC, médiane : 32,3 mois R-FC, médiane : 42,8 mois p = 0, Durée (ans) 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Analyse en sous-groupes : Stades Binet A + B : allongement significatif de la SSP avec R-FC (p = 0,000001) Stade Binet C : SSP comparable dans les 2 groupes (p = 0,44) ASH D après Hallek M et al., abstract 325 actualisé Impact sur la survie globale avec un suivi médian de 37 mois p=

37 CLL8 Analyse cytogénétique et survie (Hallek et al. ASH 2009, abstract 535) FC FCR Schéma général de l Etude LLC 2007 SA 500 mg/m2 37

38 FC/FCR light chez les patients âgés avec une LLC Age Nombre pts Réponse globale/ R C (%) Médiane PFS Doses FCR (Fooni 2009) 58 ans (35-85) 50 pts 100/79 22 mois 13% neutropénie grade3/4 IV: F= 20 mg (J1-3) C =150 mg(j1-3) R en entretien 500mg/m2 tous les 3 mois jusqu à la rechute FC (Marotta 2000) 75 ans 20 pts 85/15 NR IV: F=15mg (J1-4), C=200mg (J1-4) FC (Forconi 2007) ans 13 pts 100/61 NR PO:F= 25mg (J1-4), C=150 mg (J1-4) F: fludarabine, C: cyclophosphamide R: rituximab Other chemoimmunotherapy combinations may allow therapy to be adapted to individual patients needs Go-go Completely independent No co-morbidity Normal life expectancy Aggressive chemotherapy Slow-go No-go Some co-morbidity Severely handicapped Impaired organ function High co-morbidity Reduced performance Reduced status life expectancy Less aggressive approach Palliative care Rituximab-FC is the standard of care Where to draw the line? What is the standard of care? 38

39 Bendamustine Bifunctional Antineoplastic Agent CH 3 N ClH 2 C N N CO 2 H Alkylating Group ClH 2 C Purine-like Benzimidazole Ring Available in Germany, Unique in vitro anti-tumor profile Rummel M, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics Bendamustine* concentration (ng/ml) 10, Patients with normal renal function (n=12) Patients with impaired renal function/dialysisdependent (n=12) * Each patient received 120mg/m 2 d1+2 q4w Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster 39

40 Comparaison historique BR versus FCR Characteristic FCR CLL8 BR CR% 44.1% 32.7% PFS - 24 M 75% 70% MRD -Blood 67% 58% Gr3-4 Neutropenia 33.7% 7% Gr 3-4 Infections 26% 5% Bendamustine Augmentation des réponses complètes et de la survie sans progression dans un essai randomisés versus chloraminophène Meilleure tolérance que RFC en association avec le Rituximab AMM dans la LLC pour les patients inéligibles à la fludarabine Peut être administrée même avec une insuffisance rénale sévère sans diminution des doses Réelle place chez le sujet âgé avec comorbidités 40

41 Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques? Inefficacité des traitements activant P53 Intérêt de l Alemtuzumab Intérêt des fortes doses de corticoïdes* Nouvelles drogues (lénalidomide etc..) Options > ans FC FCR RChl FR Benda R-Benda ORR CR PFS 58% 13% 20 mo 69.9% 24.4% 30 mo 82 % 9% 24 mo 91 % 33% 42 mo 68 % 31% 22 mo 91 % 33% 18 mo 76 % Roback JCO 2010 Hillmen P, et al., ASH 2010 Woyach J, et al., JCO 2011 Knauf U, et al., JCO 2009 Fischer K, et al., ASH 2010, JCO

42 Essais LLC chez les patients unfit Study Treatment No. of patients CR (%) ORR (%) PFS (months) Comments GCLLSG CLL5 Chlorambucil Fludarabine Eichhorst et al, years of age No sig diff in PFS or OS Median age years Knauf et al, 2009 Multicentre phase III Chlorambucil Bendamustine Median age 64 years No sig diff in ORR in <65 and >65 year olds (BEN 71.6% vs 63.5%, p>0.3; CLB 28.4% vs 32.5%, p>0.06) PFS not influenced by age >65 years CLL208 Chlorambucil + Rituximab Hillmen et al, 2010 Median age 70 years (range 43 86) Ph II CLB-R +/- R maintenance* NR Foa et al, 2010 Median age 70.5 years (range 61 84) NR = not reported * Interim analysis measuring tumour response at end of induction phase on ITT Traitement du patient âgé o FCR / FC n est pas bien toléré chez les patients âgés avec des comorbidités o F a une toxicité acceptable mais pas n est pas supérieure au chlorambucil pour PFS et survie (Eichhorst B, Blood 2009) o la pentostatine est mieux tolérée chez le patient âgé et si insuffisance rénale o Modifications de dose F / FC peuvent avoir un effet anti-leucémique efficace et une relativement bonne tolérance chez les patients âgés avec une LLC mais à démontrer!!!! 42

43 Protocoles chez le sujet âgé «unfit» Comorbités dans les essais cliniques La recherche clinique doit explorer : o L impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC o Le développement d outils pour l identification et la stratification des comorbidités o Le bénéfice potentiel des protocoles «light» o L impact de la coopération gériatrie/ hématologie Adéquation entre la qualité de vie et la réponse. Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO

44 Therapeutic Targets 1. Surface Molecules 2. Membrane Lipid Rafts 3. Signaling Pathways 4. Apoptosis induction 5. P53 modification 6. Ubiquitination / proteosome 7. HDAC inhibitors 8. Nucleoside biochemistry HLA-DR Cytokines Chemokines CD5 CD52 Bcl-2 BCR slg CD38 CD20 Syk ZAP70 p53 MDM2 Akt CD23 BAFF B-CLL lymphocyte Adapted from Press O, et al. Cancer J Sci Am. 1998:4(suppl 2):s19 s26, and M Hallek. Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabine essais industriels ( 600 patients) R+ bendamustine versus R+ chloraminophène CLL11: GA chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène 44

45 Essai Intergroupe LLC/GOELAMS: pick the winner Critères d entrée 30< Clearance < 60 ml/min et ou 6< CIRS < patients AGE > 65 ans Ofatumumab Fludarabine Ofatumumab R Fludarabine + Cyclophosphamide (lite) Chlorambucil Bendamustine + Ofatumumab Faire un G-CSF avec une immunochimiothérapie? PFS (n=100) G-CSF curatif G-CSF primaire pas G-CSF Grüber M, at al. Ann Hematol

46 Modifications de la prise en charge de la LLC Evaluation du risque Traitement ZAP-70 CD38 IgV H FISH MRD LDT TK β2mg LDH Binet Rai s 1990s % Réponse globale 0% FCR FC F CLB s 1990s Complications - infections (hypogammaglob). bactériennes. virales - insuffisance médullaire - anémie et thrombopénie auto-immunes - érythroblastopénie - syndrome de Richter - autres K - Ig IV attention au pneumocoque - transfusions - corticothérapie - ciclosporine, EDX - chimiothérapie - selon 46

47 Conclusion sujet fit BUT: augmentation des rémissions complètes avec MRD negative grace à des traitements à la carte adaptés au profil génétique de chaque patient o Intérêt des nouvelles drogues pour les patients à caryotype défavorable o Développement de thérapeutiques ciblées o Combinaison avec nouveaux anticorps monoclonaux o Discuter traitement de consolidation et de maintenance Conclusion sujet unfit BUT: obtenir une bonne réponse au traitement pour avoir une bonne qualité de vie Développer des outils pour mieux évaluer les comorbidités et leurs impacts sur la prise en charge Développer les coopérations gériatrie/ hématologie FCR faisable même chez les sujets âgés ou avec une fonction rénale altérée si adaptation de doses Éléments en faveur effet-dose intensité plaide en faveur G-CSF prophylactique Discuter traitement de consolidation et de maintenance 47

48 Recommandations Stade A progressif, stades B symptomatiques et C État général 17p- Bon (go-go) Intermédiaire (slow-go) Mauvais (no go) Campath + dex R - FC F ou chb PCR R Benda R chlora Chloraminophène Fitness status and treatment selection in front-line CLL MRD-/OS Durable remission Symptom control/ palliation FC R FCR-lite? CVP-R?? CHOP-R? B (R)? Clb-R? Ofatumumab Thérapeutique ciblée Chlorambucil +/- R Very fit Very unfit 48