Dr Xavier de la Tribonnière Service des maladies infectieuses et du voyageur CH Tourcoing. JRPI, 20 octobre 2009

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Danielle St-Arnaud
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1 Dr Xavier de la Tribonnière Service des maladies infectieuses et du voyageur CH Tourcoing JRPI, 2 octobre 29

2 Inhibiteur de Corécepteur: Inhibiteur de fusion Maraviro c Inhibiteurs de TI INTI INNTI: Rilpivirin e Inhibiteurs d intégrase: Raltegrav ir Inhibiteurs de protéase: Darunavir

3 Raltégravir

4 S T A R T M R K, d e s c rip tio n E ssai in tern atio n al, d o u b le av eu g le, ran d o m isé d e p h ase I I I ; sep t 26 - j u in 28 C ri tères d in clu sio n : C V > 5 co p i es/m l Stratif icatio n : C V < > 5 co p i es/m l C o i n f ecti o n V H B -V H C R al tég rav i r 4 m g X 2/j + T D F F T C (n = 281 ) 566 p ati en ts in clu s E f av i ren z 6 m g /j + T D F F T C (n = 282) B ase : C D 4 m o y en n e: 21 8/m m 3 C V m o y en n e: 5 l o g /m l C V > 1 co p i es/m l (53% ) C D 4 < 2/m m 3 (47% ) Lennox J et al., Lancet 29, 374:

5 5 3 C V < 5 c /m l (ITT N C = E ), % (IC 95 % ) % 82 % N pa tients A na lys e de non infériorité : différenc e es tim ée R A L E FV = 4,2 % (IC 95 % : -1,9 ; 1,3) p <, S e m a in e s R a ltég ra vir E fa virenz Lennox J et al., Lancet 29, 374:

6 Moyenne de gain de LTCD4+par rapport à l inclusion (cells/mm 3 ) (95% CI) = 26 (4, 47) Semaines Nombre de patients analysables Raltegravir 4 mg b.i.d.* Efavirenz 6 mg q.d.* Lennox J et al., Lancet 29, 374:

7 S T A R T M R K, to lé ra n c e c lin iq u e RAL (n=281) EFV (n=282) EI graves 1% 9,6% EI modérés/sévères liés au traitement 16% 31,9% (p<.1) Clinique Céphalées Vertiges Insomnie Nausées Fatigue Diarrhées Rash EI neurologiques Biologie ALAT/ASAT 4% 5% 1% 6% 4% 3% 3% 4% 1% 3% 1% 3% % 2,8% 1,3% 17,5% (p=,15) 2% 2% Lennox J et al., Lancet 29, 374:

8 S T A R T M R K V a ria tio n d u b ila n lip id iq u e à S 4 8 p<.1 Mean Change (ratio) * * RAL EFV T CHOL/HDL -1 p =.292 Co-prescription d hypolipémiant RAL* # (%) EFV * # (%) Nouvelle 3 (1) 11 (4) Majorée 4 (1) 4 (1) Lennox J et al., Lancet 29, 374:

9 Essai 4 : extension à S96 et S144 Deuxième partie En association Total ~ 38 pts Deuxième partie En association Total MK mg BID + TFV*/3TC MK-518 4mg BID + TFV*/3TC MK-518 2mg BID + TFV*/ 3TC ~ 38 pts ~ 38 pts ~ 38 pts MK-518 4mg BID + TFV*/3TC 16 pts MK-518 1mg BID + TFV*/3TC éfavirenz 6 mg + TFV*/3TC ~ 38 pts éfavirenz 6 mg + TFV*/3TC ~ 38 pts Markowitz JAIDS 29, 3 Gotuzzo E, IAS 29, Abs. MOPEB3

10 68 E s s a i 4, e x te n s io n à S CV< 5 c/ml (ITT, NC=E) % * 84 % 84 % RAL 1 mg bid (n = 39) RAL 2 mg bid (n = 4) RAL 4 mg bid (n = 41) RAL 6 mg bid (n = 4) EFV 6 mg qd (n = 38) 78 % 76 % Semaines Gain en CD4 (/mm 3 ) similaire (252 versus 233) 3 échecs (rebonds) virologiques après S96 Bras RAL (n = 2, pas de mutation de résistance) Bras EFV (n = 1, Y188Y/H) Gotuzzo E, IAS 29, Abs. MOPEB3

11 Darunavir

12 A R T E M IS, d e s c rip tio n E ssai i n tern ati o n al, m u l ti cen tri q u e, o u v ert, p h ase I I I ; sep t 25 j u i n 27 C ritère d i n cl u si o n : C V > 5 co p i es/m l Stratif i cation su r C V et C D p ati en ts B ase: C D 4 m o y en s : 225/m m 3 C V m o y en n e 4.85 log/m l D aru /r 8 m g /1 m g O D + T én o F T C (n = 343) L o p i/r 8 m g /2 m g O D o u B I D + T én o F T C (n = 346) Ortiz et al., AIDS 28, 22: Mills et al., AIDS 29, 23:

13 Patients avec CV<5 copies/ml (% [±SE]) ITT-TLOVR DRV/r qd (N=343) 84% 78% Difference estimée de non-infériorité de la response vs LPV/r : PP = 5.6% (95% CI.1;11.3) p<.1 Différence estimée de supériorité de la réponse vs LPV/r: ITT = 5.5% (95% CI.3;11.2) p= Temps(semaines) LPV/r qd or bid (N=346) Ortiz et al., AIDS 28, 22:

14 A R T E M IS : ré p o n s e v iro lo g iq u e C V < 5 c o p ie s /m l à S ITT-TLOVR DRV/r qd (N=343) LPV/r qd or bid (N=346) Patients avec CV <5 copies/ml (% [±SE]) % 71% Difference estimée de non-infériorité de la response vs LPV/r : PP = 8.4% (95% CI: ) p<.1 Différence estimée de supériorité de la réponse vs LPV/r: ITT = 8.3% (95% CI: ) p= Temps (semaines) Mills et al., AIDS 29, 23:

15 Patients avec CV <5 copies/ml (%) p=.174* n=28 76* p=.23* 63 Patients avec CV <5 copies/ml (%) p=.9* 65 DRV/r LPV/r p=.345* <1, 1, CV de base (copies/ml) n= n= <2 2 CD4 de base (cellules/mm 3 ) *Chi-square test Mills et al., AIDS 29, 23:

16 A R T E M IS : ré p o n s e im m u n o lo g iq u e à S 9 6 Augmentation du taux médian de CD4 (cellules/mm 3 ) ITT-NC=F DRV/r (N=343) LPV/r (N=346) Temps (semaines) NC=F = non-completer = failure Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 28. Abstract H-125c 96

17 A R T E M IS, to lé ra n c e c lin iq u e S48 S96 DRV/r (n=343) LPV/r (n=346) DRV/r (n=343) LPV/r (n=346) EI serieux 7% 12% 1% 16% EI grade % 34% EI entrainant un arrêt du traitement 12% 16% 17% 23% Diarrhée 4% 1% 4% 11% Nausées 2% 3% 2% 3% Rash 3% 1% 3% 1% Ortiz et al., AIDS 28, 22: Mills et al., AIDS 29, 23:

18 A R T E M IS : to lé ra n c e lip id iq u e à S 9 6 Median change from baseline (%) * * ** 12 DRV/r LPV/r Triglycéerides Cholesterol total LDL HDL Pro p o rti o n sim ilaire d e m ise so u s h y p o lipém ian ts d an s les 2 b ras (D R V 7%, L PV 8% ) *p<.1; **p=.12 vs LPV/r Données analysées par Wilcoxon rank test Mills T, et al. AIDS 29, 23:

19 A R T E M IS : fa c te u rs in flu e n ç a n t la ré p o n s e à S 9 6 Plus g ran d e p ard o n n an ce d u D R V v s L PV Analyse en fonction OR de succès* (IC 95 %) p Traitement (DRV/r vs LPV/r) Adhérence entre S et S 96 ** 1,6 (1,1-2,4),147 1,9 (1,4-2,6) <,1 Niveau de CV initial,56 (,41-,76),3 * CV < 5 copies/ml ; ** par 1 % de variation de la compliance *** par augmentation d un log1 Nelson M, CROI 29, Po575

20 Rilpivirine

21 75 E s s a i C 2 4 : d e s c rip tio n E ssai ran d o m i sé, d e p h ase I I b d év al u ati o n d e d o ses, co m p arati f, en av eu g l e su r l a d o se d e T M C 278; év al u ati o n à S48, p u i s S96 Strati f i cati o n su r : I N T I s ch o i si s p ar i n v esti g ateu rs : Z D V /3T C (75,3 % ) o u T D F /F T C (24,7 % ) Z o n e g éo g rap h i q u e (A si e et A f ri q u e, U SA, E u ro p e et R u ssi e, A m éri q u e L ati n e) C ri tère d i n clusi o n : C V > 5 c/m l 96 semaines EFV 6 mg qd + 2 INTIs (n = 89) 368 patients TMC mg qd + 2 INTIs (n = 93) TMC mg qd + 2 INTIs (n = 95) TMC mg qd + 2 INTIs (n = 91) B ase : m éd ian e C D 4 = 23/m m 3 ; m éd ian e C V = 4,85 l o g 1 c/m l, Molina JM, Glasgow 29

22 E s s a i C 2 4 : e ffic a c ité v iro lo g iq u e C V < 5 c o p ie s /m l à S TMC278 25mg qd (n=93) TMC278 15mg qd (n=91) TMC278 75mg qd (n=95) EFV 6mg qd (n=89) Respondeurs virologiques (%, 95% CI) (I T T -T L O V R ) 76% 72% 71% 71% Temps (semaines) CI = confidence interval Molina JM, Glasgow 29

23 Maraviroc

24 M E R IT, d e s c rip tio n E ssai i n tern ati o n al, m u l ti cen tri q u e, d o u b l e av eu g l e, d e p h ase I I I Strati f i cati o n : C V >< 1 co p i es/m l O rig in e N o rd/su d C ritère d i n cl u si o n : C V 2 co p ies/m l T ro p ism e R p ati en ts M arav i ro c 6 m g O D + C B V A rrêt S1 6 M arav i ro c 3 m g B I D + C B V (n = 27) E f av i ren z 6 m g O D + C B V (n = 263) Vandekerckhove et al., JAC 29, 63:

25 M E R IT e t M E R IT E S : e ffic a c ité v iro lo g iq u e C V < 5 c o p ie s /m l à S 4 8 Patients (%) MERIT Temps (semaines) 69% 64% EFV + CBV (N=361) MVC + CBV (N=36) N= N= MERIT-ES 2 Temps (semaines) 68% 68% EFV + CBV (N=33) MVC + CBV (N=311) N= N= Saag M, et al. 4th IAS. Sydney. Abstract WESS14

Patients avec CV< 5 copies/ml ( %) 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 4 8 12 16 224 32 4 48 6 72 84 96 Temps (semaines) EFV + CBV MVC + CBV EFV n= 33 279

26 Patients avec CV< 5 copies/ml ( %) Temps (semaines) EFV + CBV MVC + CBV EFV n= MVC n= Heera J, et al. 5th IAS 29; 26

27 Augmentation des CD4/mm cells/mm 3 (95% CI 1, 51) 174* 144* 41 cells/mm 3 (95% CI 17, 65) 212* EFV + CBV 171* MVC + CBV S 48 S 96 * Valeur moyennes ajustées à S48 et S96 Heera J, et al. 5th IAS 29; Cape Town, South Africa

28 C o n c lu s io n B o n n e d u rab i l i té d e R A L et D R V ch ez l e p ati en t n aï f R al tég rav i r : A M M en sep t 29 ch ez le p atien t n aïf I n teractio n in téressan te R A L A T Z : p ro to co l e B M S 71 ch ez l e p atien t n aïf au x U SA E f f icacité d e R A L en 1 p rise (A. Mena, ICAAC 29) D aru n av i r A M M en 29 ch ez le p atien t n aïf en 1 p rise q u o tid ien n e Persp ecti v es p o ssi b l es p o u r : M arav iro c ch ez le p atien t n aïf (av ec A T Z )? R ilp iv irine av ec T D F -F T C en 1 cp /j R ilp iv irine L P en in j ecti o n m en su elle E lv iteg rav ir ch ez le n aïf av ec le n o u v eau b o o ster G S935 et T D F -F T C en 1 cp /j

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