LES ANTI-INFLAMMATOIRES
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- Benjamin Cormier
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1 LES ANTI-INFLAMMATOIRES Cours du mercredi 24 novembre 2009 IFSI 2ième année V. SERVANT Interne en pharmacie
2 Réaction inflammatoire généralités 3 évènements complexes et intriqués Phase d initiation: signal danger mettant en jeu les effecteurs primaires Phase d amplification et d activation des effecteurs Phase de résolution Nombreux acteurs Cellules: polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes/macrophages, cellules endothéliales, plaquettes (cellules dendritiques lymphocytes) Systèmes d activation plasmatiques Médiateurs préformés de l inflammation Amines vasoactives, protéases, protéines cationiques Médiateurs néoformés de l inflammation cytokines, chémokines, médiateurs lipidiques, radicaux libres
3 3
4 Conséquences Par inhibition de PGE2 stomacale Toxicité digestive Par inhibition des PG Plaquettaires Risque hémorragique augmenté Par inhibition des PG rénales Risque d IRA 4
5 AINS Généralités Mécanisme d action Inhibition de la synthèse des PG, en inhibant COX-2 et plus ou moins COX-1. COX 1 : Synthèse des PG participant à la protection de la muqueuse gastro-duodénale Synthèse du thromboxane A2, substance vasoconstrictrice et pro-agrégante plaquettaire COX 2 : Synthèse de PG impliquées dans la fièvre, la douleur, l inflammation et la physiologie rénale Synthèse de la PGI2 (prostacycline) impliquée dans la vasodilatation et anti-agrégante plaquettaire 5
6 AINS Généralités Classification Inhibiteurs non sélectifs Ibuprofène, Kétoprofène Diclofenac, Naproxène Acide niflumique Famille des OXICAMS Anti COX-2 préférentiels Nimésulide Anti COX-2 sélectifs Célecoxib 6
7 AINS non sélectifs - 1 Spécialités Ibuprofène ADVIL Kétoprofène PROFENID Dosage Faible dose Effet antalgique et antipyrétique Forte dose Effet AI PK Résorption digestive rapide Forte fixation aux protéines plasmatiques Métabolisme hépatique Elimination rénale 7
8 AINS non sélectifs - 2 EI Troubles digestifs Troubles allergiques Divers Élévation transaminases IRA Troubles hémato PE en cas de Déshydratation HTA ATCD d ulcères Sujet âgé IH ou IR 8
9 AINS non sélectifs - 3 IM Anticoagulants Lithium MTX Salicylés à forte dose Stérilets CI HS Ulcère GD en évolution IH et IR sévères LED Grossesse et allaitement 9
10 AINS non sélectifs 4 DICLOFENAC, NAPROXENE Spécialités Diclofenac VOLTARENE Diclofenac + Misoprostol ARTOTEC Naproxène APRANAX Indications TTT symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques et de certaines arthroses douloureuses et invalidantes TTT symptomatique de courte durée des poussées aigues des rhumatismes articulaires, lombalgies, Douleurs post-op Crises de coliques néphrétiques 10
11 AINS non sélectifs 5 PK CI Idem Délai d action 20 à 30 mn IM 30 à 60 mn VR 1 à 2h VO Attention!! Enfants < 15 ans 11
12 AINS non sélectifs 6 ACIDE NIFLUMIQUE Spécialités NIFLURIL gélules, suppos Indications Cf. Diclofenac PK Métabolisme hépatique en dérivés inactifs Elimination urinaire et biliaire Délai d action 30 à 60 mn VR 1h à 2h VO CI Enfant < 6 mois (NIFLURIL enfants) Enfant < 13 ans (autres produits) 12
13 AINS non sélectifs 7 Famille des OXICAMS Spécialités PK Meloxicam MOBIC Piroxicam FELDENE Longue demi-vie 1 prise quotidienne!!! Métabolisation hépatique presque totale Elimination urinaire et fécale Délai d action 30 à 60 mn IM 60 à 90 mn VR 90 mn VO 13
14 COX 2 PREFERENTIELS (1) NIMESULIDE Spécialités Nimésulide NEXEN Mécanisme d action Inhibition des COX-1 et COX-2 avec préférence pour COX-2 d où tolérance digestive améliorée et effet antiagrégant plaquettaire réduit Indications TTT symptomatique de l arthrose douloureuse TTT des douleurs aigues PK : idem 14
15 COX 2 PREFERENTIELS (2) EI Troubles digestifs Troubles allergiques Elévation des transaminases PE, IM : idem CI HS Ulcère GD en évolution IH et IR sévère Enfants de moins de 15 ans Grossesse et allaitement 15
16 COX 2 SELECTIFS (1) Famille des COXIBS Spécialités Célécoxib CELEBREX Indications TTT symptomatique des douleurs de l arthrose et de la PAR PE : évaluation balance bénéfice/risque et utilisation avec prudence si FR cardiovasculaires Déshydratation ATCD ulcère, hémorragie digestive Sujet âgé 16
17 COX 2 SELECTIFS (2) EI Dyspepsie Brûlures d estomac Nausées Diarrhée Élévation transaminases VIOXX : augmentation fréquence des IDM et AVC.. Retrait 2004 DYNASTAT : risque de sd de Lyell +++ retrait 17
18 COX 2 SELECTIFS (3) IM : idem Inhibiteurs enzymatiques!! CI : idem Maladie inflammatoire de l intestin IH modérée ou sévère IC congestive Cardiopathie ischémique AIT AVC Artériopathie 18
19 AINS PERCUTANES -1 Spécialités Ibuprofène à 5% DOLGIT crème Kétoprofène à 2,5% KETUM gel Diclofenac à 1% VOLTARENE Emulgel Piroxicam à 0,5% GELDENE Acide niflumique à 3% NIFLUGEL Indications Tendinites Arthroses des petites articulations ou du genou en poussée douloureuse Traumatologie bénigne 19
20 AINS PERCUTANES -2 Action : AI, antalgique et anti-oedémateuse EI Réaction érythémateuse fréquente au site d application Possibilité de réactions allergiques arrêt PE Eviter exposition solaire de la zone traitée CI IR sévère HS Exposition solaire ou UV 20
21 Risques iatrogènes des AINS Situations de risque clairement identifiées : plus de 65 ans antécédent d ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué. Dans ce cas une infection à Helicobacter pylori doit être recherchée et traitée association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l aspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant
22 Les médicaments préventifs efficaces Les IPP sont efficaces à demi-dose dose (sauf Oméprazole pleine dose), il n y a pas de bénéfice clinique supplémentaire à prescrire une pleine dose Le Misoprostol est efficace à pleine dose (200 µg x 4/j) mais il n est pratiquement plus prescrit.
23 Le respect du bon usage Poser la question du rapport bénéfice/risque de la prescription d un AINS avant de se «rassurer» par une prescription concomitante d IPP La première attitude de prévention consiste à prescrire l AINS choisi à la posologie la plus faible possible et pendant la durée la plus courte L association de deux AINS est contre-indiquée La prescription d une biothérapie en remplacement d un Tt AINS /corticoïdes mérite d être envisagée dès que l indication correspond au cadre l AMM
24 AIS = Glucocorticoïdes (GC) GC naturels Sécrétés par la zone fasciculée de la corticosurrénale : Cortisone et Cortisol STRESS SNC HPT Corticolibérine CORTISOL AH Cortex surrénalien ACTH 24
25 Généralités sur les GC Deux actions principales : Action immunosuppressive (action au niveau des facteurs de transcription) Action anti-inflammatoire (inhibition de la phagocytose, inhibition de la PLA2) Conséquences à fortes doses et à long terme: Leucocytose et lymphopénie réversible Effets indésirables métaboliques (rétention hydrosodée, ostéoporose, syndrome de cushing) Sensibilité accrue aux infections avec symptomatologie modifiée
26 AIS - Effets biologiques des corticoïdes Action AI et anti-allergique Par blocage du métabolisme de l acide arachidonique (inhibition de la PLA2) donc inhibition de la synthèse des PG et des leucotriènes Action immunosuppressive (effet retardé) Par inhibition de production de cytokines (TNFα / IL 1 et 2 / IFNγ) 26
27 Inconvénients des GC naturels Par analogie structurale avec les MC (corticostérone ou aldostérone) Rétention hydro-sodée, HTA Hypokaliémie par fuite de K+ Métabolisme rapide Tps de demi vie du Cortisol = 90 mn 27
28 AIS GC de synthèse (1) Effets MC réduits Utilisés pour leur effet AI Anti-allergique Immunodépresseur à forte dose PK Résorption digestive rapide mais variable Diffusion intracellulaire Inactivation par biotransformation Elimination par les urines ss forme conjuguée Passage transplacentaire et dans le lait maternel 28
29 AIS GC de synthèse (2) EI dose-dépendants Troubles métaboliques Rétention hydro-sodée HypoK Effet diabétogène Augmentation du catabolisme protéique (amyotrophie et faiblesse musculaire, ostéoporose, ostéonécrose de la tête fémorale) Arrêt de croissance chez l enfant Retard de cicatrisation Troubles endocriniens Sd cushingoïde Atrophie cortico-surrénale secondaire Troubles digestifs Troubles psychiques Risque infectieux
30 AIS GC de synthèse (3) PE Corticothérapie courte < 10j Arrêt brutal sans surveillance possible Régime et ttt associés Protides +++, Ca, K Glucides et Lipides à diminuer Régime désodé qd poso>0,5 mg/kg/j de prednisone ou équivalent et/ou en cas d HTA Surveillance Tolérance TA Poids Kaliémie Créatinémie 30 Glycémie
31 AIS GC de synthèse (4) CI IM Aucune!!! Pour une corticothérapie brève ou d indication vitale Certaines viroses en évolution (Herpès et Zona oculaires, hépatites virales aiguës) États infectieux ou mycosiques non contrôlés Ulcère GD en évolution Médicaments entraînant des torsades de pointes (anti-arythmiques, antihistaminiques H1, NL, médicaments hypok ) 31
32 AIS GC de synthèse (5) Indications Réactions allergiques sévères Œdème de Quincke Urticaire géante Choc anaphylactique Réactions inflammatoires sévères Affections pulmonaires (asthme) Maladies auto-immunes Anémie hémolytique auto-immune PTI LED PR Autres SEP Maladie de Crohn HyperCa du myélome 32
33 AIS GC de synthèse (6) Spécialités «per os» Prednisone CORTANCYL Poso adulte attaque : 0,5 à 1,5 mg/kg/j Poso adulte entretien : 5 à 15 mg/kg/j Prednisolone SOLUPRED 5 mg = 5 mg de prednisone Méthylprednisolone MEDROL 4 mg = 5 mg de prednisone Béthaméthasone CELESTENE 0,75 mg = 5 mg de prednisone Déxaméthasone DECTANCYL 0,75 mg = 5 mg de prednisone Budésonide ENTOCORT Indications : TTT de la maladie de Crohn d intensité légère à modérée affectant l iléum et/ou le colon ascendant 33
34 AIS GC de synthèse (7) Corticoïdes injectables d action rapide IV ou IM Méthylprednisolone SOLUMEDROL Bétaméthasone CELESTENE Injectable Corticoïdes injectables à effet retard IM stricte Méthylprednisolone DEPO-MEDROL Bétaméthasone DIPROSTENE Triamcinolone KENACORT-RETARD Indications Usage systémique : rhinite allergique après échec autres ttt et si CI VO Usage local en dermatologie, ORL, rhumatologie 34
35 AIS GC de synthèse (8) Lavements cortisoniques Bétaméthasone phosphate BETNESOL Soluté rectal TTT attaque : 1 lavement /j pdt 15 à 20j TTT entretien : 4 à 6 lavements / mois Indications : RCH, maladie de Crohn Mousses rectales cortisoniques Hydrocortisone acétate : COLOFOAM TTT attaque : 1 dose /j pdt 15 à 20j TTT entretien : 1 dose tous les 2 à 3j si nécessaires Indications : RCH, maladie de Crohn, rectite postradique, rectite après colectomie 35
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