Un exemple de stratégie cardioprotectrice : l'hypothermie thérapeutique par ventilation liquide

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1 Un exemple de stratégie cardioprotectrice : l'hypothermie thérapeutique par ventilation liquide Académie Vétérinaire de France 6 décembre 2007 Renaud Tissier, Luc Hittinger, Alain Berdeaux INSERM U841, Créteil, France Ecole Nationale Vétérinaire d Alfort Collaboration avec l University of South Alabama (Dr Downey, Cohen and Parker)

2 Le papyrus Edwin Smith (découvert à Thèbes en 1862, daté du 17ème siècle avant JC)

3 Arrêt cardiorespiratoire Hypothermie thérapeutique «!tardive!» # 24h L hypothermie thérapeutique peut-elle aussi être considérée comme une stratégie de préservation in vivo des tissus ischémiques, à instaurer en urgence?

4 Accident vasculaire cérébral ischémique Infarctus du myocarde Arrêt cardiorespiratoire? Accident vasculaire cérébral ischémique? Infarctus du myocarde Arrêt cardiorespiratoire?

5 Refroidissement cardiaque et infarctus myocardique Ischémie myocardique Reperfusion C Ischémie myocardique Reperfusion Comment refroidir rapidement l organisme de façon à préserver rapidement les tissus ischémiques?

6 Contact direct Contact direct Lavage gastrique Voie externe Refroidissement du sang Refroidissement Par le poumon

7 Contact direct Lavage gastrique Voie externe Refroidissement du sang Refroidissement Par le poumon Conductivité thermique des gaz: kcal/h.m. C pour O 2 100% kcal/h.m. C pour He80%-O 2 20% Quels liquides? A Faible tension de surface A Forte solubilité pour les gaz (O2 et CO2) A forte conductivité thermique

8 Un ventilateur liquide total pour animaux de laboratoire O 2 Outflow pump Vacuum control Heat exchanger Perfluorocarbons reservoir Inflow pump overload Liquid ventilator Inflow /Outflow solenoid valves Electronic control Target temperature water bath Chest - PFC : RIMAR cycles respiratoires /min - Temps d inspiration : 4 s ; Temps d expiration : 8 s (I/E= _) - Volume courant : " 15 ml/kg -Température de l échangeur thermique : 15 to 30 C Dr Downey Dr Parker Dr Cohen ph et pressions partielles en O 2 / CO 2 normales dans le sang Etude dans un modèle d ischémie aiguë chez le lapin Occlusion artérielle coronaire Reperfusion Evaluation des tailles d infarctus

9 Etude dans un modèle d ischémie aiguë chez le lapin Occlusion artérielle coronaire 30 min Gaz (O 2 ) Reperfusion 3h Gaz (O 2 ) Evaluation des tailles d infarctus VLTn VLT Normoth. Gaz (O 2 ) VLTh VLT Hypoth. Gaz (O 2 ) Temperature atriale gauche ( C) * CAO OC TLV Reperfusion VLTn (normoth.) VLTh (hypoth.) OC: occlusion d une artère coronaire VLT: ventilation liquide totale Time (min) Taille d infarctus (% aire à risque) VLTn VLTh * => Nécessité d une étude évaluant la tolérance pour le poumon et les conséquences fonctionnelles de cette procédure

10 Association entre une brève VLT et un refroidissement de surface N=5 ( ) VLT H +CF Cooling N=5 ( ) CF Refroidissement Maintien de l hypothermie par rapide par VLT couverture froide (4 C) Cooling N=5 ( ) Couverture froide (4 C) VLT N N=5 ( ) VLT Normothermique Sonde myocardique ± Couverture froide ± Ventilation liquide totale Temperature myocardique ( C) VLT H +CF CF * VLT N * Time (min) *, p<0.05 vs and VLTN H ;, p<0.05 vs CF => Etude des conséquences à moyen terme sur un modèle chroniquement instrumenté

11 Intervention chirurgicale Endsystole Enddiastole Base Récupération Intervention chirurgicale Baseline ED ES Baseline ED ES ECG PHONO BP (mmhg) SL (mm) Baseline ED ES Baseline ED ES ECG PHONO BP (mmhg) SL (mm) ECG PHONO BP (mmhg) SL (mm)

12 Récupération 30 min OC Intervention chirurgicale Base Anesthésie 120 BP (mmhg) 60 ECG Baseline CAO CAR72h PHONO 8 SL (mm) OC: occlusion coronaire ED ES ES ED ED ES Récupération ± CAO OC VLT CF Intervention chirurgicale Base Anesthésie O 2 Outflow pump Vacuum control Heat exchanger Perfluorocarbons reservoir Inflow pump overload Inflow /Outflow solenoid valves Chest Liquid ventilator Electronic control Target temperature water bath CF: couverture froide; VLT, ventilation liquide totale

13 Récupération ± OC VLT CF Intervention chirurgicale Base Anesthésie Réveil Intervention chirurgicale Récupération Base ± OC VLT Anesthésie CF Réveil Suivi de la contractilité Analyses postmortem

14 Protocole OC30 Reperfusion 72h Anatomopathologie N=7 Evaluation de la contractilité VLT H +CF OC30 Anatomopathologie N=6 VLT hypoth. Couverture froide CF OC30 Anatomopathologie N=7 Couverture froide VLT N OC30 VLT normoth. OC5 OC15 Anatomopathologie N=6 OC: occlusion coronaire; CF: couverture froide; VLT, ventilation liquide totale Résultats % Variation de raccourcissement segmentaire OC (n=7) VLT H +CF (n=6) 30' 1h 2h CF (n=7) VLT N (n=6) * * *, p<0.05 vs and VLT H ;, p<0.05 vs CF 3h 24h 48h 72h Reperfusion

15 Résultats 60 Taille d infarctus (% aire à risque) * * 0 VLT H +CF CF VLT N *, p<0.05 vs and TLV H ;, p<0.05 vs CF Résultats, Histologie Analyses histologiques des poumons dans le groupe VLT H +CF x20 Poumons normaux chez 3/6 lapins

16 Résultats, Histologie x20 Congestion mineure chez 3/6 lapins du groupe VLT H +CF x20 Congestion beaucoup plus sévère et associée à un oedème séreux cardiogénique dans les autres groupes Résultats, Microscopie électronique Expériences additionnelles TLV H +CF OC30 OC30 Fixation du cœur par la glutaraldéhyde Couverture froide VLT H

17 Résultats, Microscopie électronique Expériences additionnelles TLV H +CF OC30 OC30 Fixation du cœur par la glutaraldéhyde Couverture froide VLT H VLT H +CF Dommages étendus des mitochondries (foyers de densifications[ flèches] et rupture membranaire [têtes de flèches ]) X6,300 X6,300 Dommages mitochondriaux mineurs avec des pertes localisées et mineures de densité (flèches) x12,500 X12,500 Conclusion L hypothermie thérapeutique peut-être considérée comme une stratégie de préservation du myocarde ischémique, y compris in vivo. La ventilation liquide totale est une stratégie permettant d induire une hypothermie thérapeutique «!ultra-rapide!» sans dommage pulmonaire majeur.

18 Conclusion L hypothermie thérapeutique peut-être considérée comme une stratégie de préservation du myocarde ischémique, y compris in vivo. La ventilation liquide totale est une stratégie permettant d induire une hypothermie thérapeutique «!ultra-rapide!» sans dommage pulmonaire majeur. La température, 5 ème dimension dans les situations ischémiques Refroidissement cardiaque et infarctus myocardique Ischémie myocardique Reperfusion Ischémie myocardique C Reperfusion