Mitochondrie et Anesthésie

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1 Mitochondrie et Anesthésie Anesthésiques Généraux François Sztark CHU de Bordeaux INSERM U688 Physiopathologie Mitochondriale

2 Problématique Effets directs des agents anesthésiques sur les fonctions mitochondriales (études in vitro) Conséquences in vivo? Anesthésie Toxicité : PRIS Ischémie-reperfusion, K ATP Anesthésie et maladies mitochondriales

3 Etudes in vitro Travaux déjà anciens Anesthésique locaux Anesthésiques généraux

4 Bupivacaine et mitochondrie Augmentation de la perméabilité membranaire aux protons Modification du rendement des pompes à protons (ATPase, COX) Inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire Garlid et al. J Biol Chem 1983 Sztark et al. Anesthesiology 1998 Résultats dépendants du modèle expérimental

5 «Depression of mitochondrial function» Barbituriques

6 Inhibition de l état 3 par les halogénés Signification clinique? «théorie métabolique de l anesthésie»

7 «MAC» halothane The mutation fc21 in one gene, gas-1 (general anesthetic sensitive), causes hypersensitivity to volatile anesthetics

8 gas-1 (general anesthetic sensitive).. Mécanismes? Diminution de la synthèse d ATP Production radicalaire

9 Inhibition de la respiration à l état 3 par les halogénés (AL/ALR)

10 Pas d effets directs sur les complexes de la chaine respiratoire Eur J Clin Pharmacol (1999) 55: 35-41

11 Propofol et Mitochondrie Etudes sur la chaîne respiratoire Effets sur le métabolisme lipidique Apoptose, ROS 2,6 diisopropylphenol

12 Effets du propofol sur mitochondries isolées Effet découplant Inhibition de Cx I et Cx II Diminution de la synthèse d ATP Rigoulet et al. Eur J Biochem 1996; 241: 280-5

13 Inhibition du transport des AG à longue chaine

14 Effets complexes du propofol Altération du métabolisme mitochondrial à concentrations élevées (Schenkman et al. Crit Care Med 2000) Effet cardioprotecteur à concentrations anesthésiques (3 µg/ml) (Javadov et al. Cardiovasc Res 2000) Effet antiradicalaire Inhibition directe ou indirecte du PTP

15 Inhibition du PTP par le propofol A None (a) Propofol (b) CCCP (c) PROPOFOL HK Ba x HM Ca 2+ S MEM VDAC PBR ²A 540 = 0.2 b CK [Ca 2+ ] o (µm) B min c a c a b MIM ANT 2+ Ca ROS Atractiloside Indirect + - CypD PROPOFOL Acide bongkrétique ph bas Direct Sztark et al. FEBS Lett 1995; 368: 101-4

16 PROPOFOL : PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES Quinart et al. IECB & INSERM EMI-9929, Bordeaux Quantité de radicaux libres en pourcentage du contrôle Contrôle Propofol Tocophérol Staurosporine St+propofol St+tocophérol (St) cellules humaines HeLa en culture propofol (5 mg/ml) Activité anti-oxydante du propofol : disparition du burst de radicaux libres induit par la staurosporine

17 PROPOFOL : LIBERATION DE CYTOCHROME C Quinart et al. IECB & INSERM EMI-9929, Bordeaux Sans propofol Avec propofol 70 ** ** Cellules ayant libéré le cytochrome c en pourcentage du contrôle ** Témoin Staurosporine TNF α UV (Moyenne de trois expériences indépendantes ± DS. ** P < 0.05) Effet pro-apoptotique du propofol libération de cytochrome c par différents inducteurs d apoptose

18 Déclarations à la FDA de décès chez des sujets adultes après administration prolongée de propofol : 68 dossiers validés Dose max moyenne de propofol : 7,2 mg/kg/h Durée moyenne de perfusion : 7,3 jours Tableau clinique : défaillance cardiaque, acidose métabolique, hypotension, rhabdomyolyse, insuffisance rénale Compatible avec un Propofol Infusion Syndrome dans 31% des cas

19 Propofol Infusion Syndrome Effet secondaire rare du propofol en perfusion prolongée En 2007 : 32 cas pédiatriques (20DC) et 29 cas adultes (18DC) rapportés (Anaesthesia 2007;62: ) Mais effet secondaire grave, léthal le plus souvent 70% des décès en pédiatrie en rapport avec une perfusion prolongée de propofol et 30% chez l adulte Tableau clinique : Défaillance cardiaque Acidose métabolique Rhabdomyolyse Insuffisance rénale

20 Effets secondaires du propofol Effets liés à la molécule de propofol (2,6 diisopropylphenol) Effets en rapport avec le solvant lipidique - Hypertriglycéridémie - Risque infectieux

21 Physiopathologie du PRIS Contexte : lésions cérébrales, défaillance multiviscérale, Activation sympathique, cytokines Facteurs déclenchants Doses élevées de propofol ± Catécholamines ± Corticostéroïdes

22 Atteinte du métabolisme mitochondrial par le propofol Apoptose ROS AG chaine moyenne ou courte Ann Fr Anesth Réanim 26 (2007)

23 Prise en charge du PRIS Évolution le plus souvent fatale Arrêt du propofol Traitement symptomatique Hémofiltration à haut débit, ECMO? Prise en charge trop tardive Réversibilité potentielle à la phase précoce? Identifier situations ou sujets à risque

24 Anesthesie générale et maladies mitochondriales Données expérimentales Cas cliniques publiés

25 Anesthesie générale et maladies mitochondriales Données expérimentales Cas cliniques publiés Agents anesthésiques Attention aux curares (surtout succinylcholine) Attention au propofol en perfusion Prise en charge périopératoire

26 58 AG chez 38 patients atteints d une maladie mitochondriale ( ) Pas d HM, ni d événements peropératoires 3 complications postopératoires

27 Complications postopératoires Footitt et al. Br J Anaesth 100: (2008)

28 Conclusion Anesthésiques et mitochondrie Nombreux effets in vitro et in vivo Résultats dépendants des modèles expérimentaux Interprétation souvent difficile Conséquences cliniques PRIS Anesthésie et cytopathies mitochondriales