Les stents pharmacoactifs

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2009 ; 21, n 8 : Les stents pharmacoactifs Jean-Michel Juliard Centre hospitalier Bichat-Claude-Bernard, AP-HP, 46, rue Henri-Huchard, Paris, France <jean-michel.juliard@bch.aphp.fr> Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 12/02/2017. Résumé. L angioplastie coronaire a été l un des progrès thérapeutiques majeurs en cardiologie au cours des 20 dernières années. Les stents ont contribué à une angioplastie à la fois plus sûre et plus efficace, en évitant le recours à une chirurgie en urgence en cas de dissection artérielle occlusive et en diminuant le taux de resténose à moyen terme. Le risque de thrombose a été réduit grâce à l utilisation d une bithérapie antiplaquettaire appliquée pendant quelques mois suivant l angioplastie. L induction d une prolifération de cellules musculaires lisses au contact des barreaux métalliques du stent a, en revanche, été délétère, nécessitant de développer des stents pharmacoactifs, délivrant pendant les semaines suivant l angioplastie une substance antiproliférante au contact de la paroi au moyen d un polymère enrobant la prothèse. Dans l ensemble, ces stents pharmacoactifs n ont pas montré de bénéfice clair à court et long termes sur le risque d événements cardiovasculaires majeurs (décès et infarctus du myocarde), mais ils ont contribué à réduire drastiquement le risque de resténose à moyen terme. L usage rationnel de ces stents impose cependant de choisir des lésions à haut risque de resténose (diabétique ou lésion longue sur petit vaisseau, par exemple) chez des patients qui pourront suivre pendant au moins un an une bithérapie antiplaquettaire, dont l interruption brutale est un des facteurs majeurs indépendants de risque de thrombose aiguë aux conséquences parfois fatales. Ces conditions sont des prérequis indispensables pour optimiser le rapport risque/bénéfice ainsi que le rapport coût/ bénéfice. Le développement de stents actifs complètement biodégradables ainsi qu une protection antiplaquettaire à la fois plus efficace et plus reproductible constituent des voies d avenir pour rendre ces gestes encore plus sûrs et plus efficaces. Mots clés : angioplastie, stent pharmacoactif, polymère doi: /stv Tirésàpart : J.-M. Juliard Abstract Pharmaco-active stents Coronary angioplasty has been a major therapeutic advance in cardiology over the past 20 years. Stents have contributed both to a safer and a more efficient procedure, avoiding emergency coronary artery bypass surgery in case of occlusive arterial dissection and by lowering restenosis rates in the medium-term in comparison with balloon angioplasty. The risk of thrombosis has been reduced through the use of dual antiplatelet therapy applied 373

2 for a few months following angioplasty. Induction of proliferation of smooth muscle cells in contact with the metallic bars of the stent was a serious complication which led to the development of drug-eluting stents (DES). These DES are covered with polymers able to deliver antiproliferative drugs into the arterial wall in order to prevent smooth muscle cell proliferation. Taken together, if we analyse results both from randomized studies and large registries, DES did not show any clear benefit in the short- and long-term for the reduction of major cardiovascular events (death and myocardial infarction), but they have drastically reduced the restenosis rate at six months in comparison with bare-metal stents. However, the rational use of these stents requires choosing lesions at high-risk for restenosis (long lesions on small vessels, for example) in patients who can be monitored for at least one year and a dual antiplatelet therapy, which sudden discontinuation of which is a strong and independent risk factor for acute stent thrombosis with sometimes fatal consequences. These are prerequisite conditions for optimizing both the risk/benefit and cost/benefit ratios of DES. The development of full biodegradable DES stents and more effective and reproducible antiplatelet therapy is advancing to make these procedures even safer and more effective. Key words: coronary angioplasty, drug-eluting stent, polymer coronaire (dilatation de l artère coronaire au moyen d un ballonnet) constitue l un des progrès les plus innovants en cardiologie durant ces 20 dernières L angioplastie années. Depuis la première angioplastie coronaire effectuée par voie percutanée fémorale, en 1977, par Gruentzig et al. à Zurich [1], la technique a connu un essor considérable, passant de quelques centaines par an dans les années 1980 à plus de angioplasties coronaires réalisées en France pour l année Historique L angioplastie coronaire n a vraiment connu son essor qu à partir des années 1980, en raison essentiellement de l amélioration du matériel propre à l angioplastie : cathéters, guides et ballons. À la fin des années 1970 et au début des années 1980, les actes étaient très anecdotiques, limités à quelques centres en France : Toulouse, Nancy, Bordeaux, Lille, Marseille et Paris. Très rapidement, l angioplastie s est heurtée à deux écueils : premièrement : la dissection traumatique de l artère coronaire, imposant dans 5 à 10 % des cas une chirurgie de pontage en urgence grevée d une lourde mortalité ; deuxièmement : la resténose coronaire au site dilaté par le ballon, survenant dans environ 30 à 50 % des cas, quatre à six mois après le geste initial, obligeant dans environ la moitié des cas à un nouveau geste de dilatation. Apport des stents Les stents sont des petits ressorts métalliques qui sont déployés par le ballon d angioplastie sur lequel ils ont été sertis, ils servent de tuteur à la paroi artérielle et sont laissés en place «pour la vie» dans la paroi de l artère. Les premières implantations de stents (ou endoprothèses endocoronaires métalliques) ont été effectuées conjointement par Jacques Puel à Toulouse et Ulrich Sigwart à Lausanne [2]. Malgré la prescription d anticoagulants à fortes doses, ces premières implantations ont été compliquées d occlusions thrombotiques précoces et massives aux conséquences parfois fatales. Ce n est qu à partir de 1994 que le taux d implantation a littéralement explosé, à la suite des travaux de Barragan et al. à Marseille, montrant que la prévention de cette thrombose aiguë était assurée par une association d antiplaquettaires, aspirine plus ticlopidine (la ticlopidine étant maintenant remplacée par le clopidogrel, Plavix ) durant le mois suivant l implantation, délai nécessaire à la prothèse pour qu elle soit couverte par l endothélium naturel [3]. L efficacité la plus spectaculaire du stent est de pouvoir corriger la dissection coronaire immédiatement, évitant le recours à une chirurgie en urgence. Le stent a été un progrès thérapeutique considérable, permettant une angioplastie à la fois plus efficace et plus sûre (figure 1). Les stents ont été développés également pour prévenir la resténose induite par l agression traumatique du ballon. 374

3 Avantages : - réduit la resténose/ballon seul ; - corrige la dissection causée par le ballon et évite la chirurgie en urgence. Figure 1. Avantages et inconvénients des stents coronaires. Pour mémoire, les mécanismes de cette resténose sont essentiellement au nombre de trois (figure 2) : rappel élastique de la paroi, immédiatement après l inflation du ballon ; remodelage constrictif de l ensemble de la paroi artérielle, impliquant les trois tuniques ; prolifération de cellules musculaires lisses. Deux études pivotales, publiées simultanément en 1994, ont démontré le bénéfice des stents à réduire significativement la resténose : études BENESTENT et STRESS [4, 5]. Le mécanisme d action des stents est dû à leur efficacité à Lumen Intima Artery wall External elastic membrane Immediately post-procedure Inconvénients : - risque de thrombose sub-aiguë ; - favorise la prolifération cellulaire au contact des barreaux métalliques. Artery wall contracts Elastic recoil prévenir le rappel élastique de la paroi et le remodelage constrictif mais, malheureusement, ils constituent un formidable stimulant de la prolifération des cellules musculaires lisses au contact des barreaux métalliques, lorsque ceux-ci ne sont pas encore complètement endothélialisés. Cette exacerbation de la prolifération des cellules musculaires lisses est parfois à l origine de resténoses diffuses, intrastents mais parfois au-delà de la zone stentée, à l origine de resténoses plus complexes et diffuses que celles observées après une dilatation simple au ballon, faisant parler de «cancer» de la coronaire (figure 3). De fait, les thérapeu- External elastic membrane shrinks Negative arterial remodeling Intimal layer increases in thickness Neointimal hyperplasia 1. Retour élastique de la paroi 2. Remodelage constrictif des trois tuniques de la paroi artérielle 3. Hyperplasie néo-intimale par prolifération de cellules musculaires lisses Figure 2. Mécanismes de la resténose après angioplastie au ballon. 375

4 Pré-stent Post-stent 8 mois Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 12/02/2017. Figure 3. Aspect de prolifération diffuse à la fois intra- et au-delà du stent sur le réseau circonflexe-marginales. tiques imaginées ont été calquées sur celles utilisées en pathologie anticancéreuse : radiothérapie et chimiothérapie locales. Les expériences de radiothérapie endocoronaire (appelée encore brachythérapie), utilisant les radiations gamma ou bêta, ont été rapidement stoppées, en raison d observations de thromboses tardives, dues au fait que ces artères ne subissaient plus de réendothélialisation, laissant à long terme les barreaux métalliques à nu, exposant ainsi au risque de thrombose localisée. Cette technique lourde, coûteuse et non dénuée de risque à long terme a été rapidement supplantée par la chimiothérapie locale délivrée à l aide de ballons pharmacoactifs. C est pour ces raisons que des prothèses enrobées de médicaments (antimitotiques utilisés en pathologie cancéreuse) inhibant cette prolifération cellulaire ont été conçues. Stents pharmacoactifs Trois éléments essentiels sont indispensables à l élaboration d un stent pharmacoactif : l armature métallique, le polymère délivrant le principe actif et enfin la molécule antiproliférante. Actuellement, les plates-formes métalliques sont composées soit d acier inoxydable, soit le plus souvent d un alliage chrome-cobalt contribuant à réduire le taux de métal au contact de la paroi artérielle. Le polymère est le constituant le plus complexe à élaborer, car celui-ci doit à la fois améliorer la biocompatibilité de la surface du stent et surtout relarguer le principe actif aux tissus environnants. Ces polymères sont en général non biorésorbables, biocompatibles et assurent une libération contrôlée dans le temps du médicament. La molécule choisie est, bien évidemment, le composant essentiel du stent, qui en détermine son efficacité. Ces agents antiprolifératifs sont issus de la pharmacopée anticancéreuse : sirolimus ou rapamycine (agent cytostatique, développé pour son action immunosuppressive dans le rejet après transplantation rénale), paclitaxel (agent cytotoxique en se fixant aux microtubules lors de la division cellulaire, utilisé dans les chimiothérapies anticancéreuses), everolimus (antibiotique de la classe des macrolides, analogue du sirolimus) et zotarolimus (analogue synthétique de la rapamycine initialement utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde). Quatre stents pharmacoactifs sont actuellement disponibles et remboursés dans le cadre de la tarification à l activité : stents enrobés de sirolimus, CYPHER (Johnson et Johnson) ; stents enrobés de paclitaxel, TAXUS (Boston) ; stents enrobés de zotarolimus, ENDEAVOUR (Medtronic) ; stents enrobés d everolimus, XIENCE V et PRO- MUS (co-marketing entre Abbott Vascular et Boston). Évaluation des stents pharmacoactifs L évaluation et la validation des stents actifs ont été effectuées sur des données d efficacité au site dilaté : réduction du taux de resténose à l aide d études angiographiques effectuées plusieurs mois après implantation. La perte tardive (late loss) de diamètre artériel évalue le degré de prolifération après angioplastie, mesuré le plus souvent en angiographie mais parfois également en utilisant l échographie endocoronaire (figure 4). Cependant, pour une même perte tardive, l impact sur le degré de resténose sera fonc- 376

5 Pre Post 6 mo follow-up Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 12/02/2017. MLD post MLD follow-up Late loss Figure 4. Mesure de la perte tardive en diamètre (late loss) : différence, estimée en millimètre, entre le diamètre luminal obtenu juste après l angioplastie et celui mesuré au contrôle angiographique quelques mois plus tard. tion du diamètre de référence. Comme illustré sur la figure 5, pour un late loss de 0,9 mm, le degré de resténose sera de 23 % en cas de vaisseaux dont le diamètre de référence est de 4 mm, contre 45 % si le diamètre référent est de 2 mm. Diamètre de référence mm 4.0 mm 4.0 mm MLD «Late Loss» déterminant, surtout pour les petits vaisseaux MLD L étude RAVEL a été pionnière, comparant les stents CYPHER au stent nu, avec une perte tardive de 0,01 mm dans le groupe actif contre + 0,80 mm dans le groupe stent nu correspondant respectivement à des taux de 3.5 mm 3.0 mm 2.5 mm 2.0 mm.45 mm.45 mm.45 mm.45 mm.45 mm.45 mm Late Loss.9 mm.9 mm.9 mm.9 mm.9 mm DS = 23% DS = 26% DS = 30% DS = 36% DS = 45% Figure 5. Degré de resténose, pour le même late loss, en fonction du diamètre de référence du vaisseau dilaté. 377

6 resténose de 0 (!) et 26,6 % dans le groupe stent nu [6]. Peu de temps après, des résultats similaires ont été rapportés avec les stents TAXUS, avec cependant des résultats un peu plus en nuance, car la perte tardive était de +0,29 mm avec le stent actif contre +1,04 mm avec le stent nu, correspondant respectivement à des taux de resténose de 14 et 39 % [7]. Selon la même méthodologie, les stents actifs délivrant zotarolimus et everolimus ont été validés [8, 9]. Peu d essais ont comparé les stents actifs entre eux. L étude REALITY a comparé le stent CYPHER au stent TAXUS au cours d un essai randomisé incluant patients. Les taux de resténose étaient identiques au huitième mois, 9,6 % dans le groupe CYPHER contre 11,1 % dans le groupe TAXUS. Les taux d événements cardiovasculaires majeurs étaient également identiques à un an, 10,7 vs 11,4 % [10]. Récemment publié, l essai SPIRIT III a comparé les stents everolimus et paclitaxel [11]. Cet essai randomisé 2/1 a inclus patients entre everolimus (669) et paclitaxel (332). À deux ans, il existe une réduction non significative des événements cardiovasculaires en faveur du stent everolimus, 6,6 vs 11,0 % (p = 0,31), due essentiellement à une réduction du nombre de réinterventions au niveau du vaisseau cible avec le stent everolimus. Les taux de mortalité étaient identiques. L essai PROTECT comparant le stent sirolimus au stent zotarolimus (4 000 patients) vient juste de terminer ses inclusions et aura pour critère de jugement principal un critère clinique composite : mortalité et infarctus à quatre ans. Sécurité des stents actifs et risque de thrombose tardive En fait, le problème majeur avec les stents pharmacoactifs est qu ils n ont pas démontré clairement de bénéfice clinique, même à long terme, en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs, décès et infarctus. De plus, dès 2004, les premières publications concernant le risque de thrombose tardive nous ont légitimement interpellés sur le risque de cette nouvelle génération de stents [12]. Au cours du suivi à cinq ans des patients initialement inclus dans l étude RAVEL, une tendance (non significative) à une surmortalité avait été notée dans le groupe sirolimus : 14 (12,1 %) vs 8 (7,1 %), p = 0,20 [13]. Cependant, la méta-analyse intégrant tous les essais avec le stent au sirolimus (14 essais randomisés, sirolimus vs stent nu, patients) n avait pas retrouvé de différence en termes de mortalité [14]. Les taux de thrombose étaient identiques entre stents actifs (34/2 486) et stents nus (31/2 472). Les registres rapportent des résultats quelque peu contradictoires. Le grand registre hollando-helvète, concernant patients ayant reçu soit un stent au sirolimus, soit un stent au paclitaxel, montre qu il existe un taux constant de 0,6 %/an de risque de thrombose de stent [15]. Le registre suédois SCAAR, comparant patients ayant été traités par un stent actif et traités par stent nu, avait retrouvé une mortalité plus élevée à trois ans dans le groupe stent actif avec un risque relatif de 1,32 (IC 95 % : [1,11-1,57]) [16]. L exhaustivité de ce registre ne fait aucun doute dans la mesure où la participation des centres était obligatoire. Par ailleurs, le risque de biais est ici limité comme le souligne la discussion, car l utilisation des stents actifs est très hétérogène et principalement liée aux caractéristiques des patients de telle sorte qu il a été possible de comparer des patients contemporains avec stents nus et stents actifs. Enfin, toutes les comparaisons sont ajustées. La plupart des patients ont reçu la bithérapie antiplaquettaire pendant six mois. Les auteurs mettent en avant le fait qu il est hautement probable que l excès de mortalité puisse s expliquer par l augmentation du risque de thrombose tardive de stent. En effet, l augmentation du risque tardif d infarctus rentre dans le cadre de la définition des thromboses tardives de stent. En revanche, les résultats du registre nord-américain étaient neutres à un an sur le risque décès/infarctus entre patients ayant reçu un stent actif, comparé à une population historique de patients implanté l année précédente avec un stent nu [17]. Afin de compliquer la problématique et de semer le doute dans les esprits, les derniers résultats en provenance du registre du Massachusetts, comparant patients avec un stent actif à patients avec un stent nu, montrent une réduction significative de mortalité à un an, en faveur des stents actifs, 9,8 vs 12 % (p = 0,0002) [18]. Dans le même registre, cette différence de mortalité était également remarquable à trois ans chez les patients diabétiques, 14,4 vs 20,7 % (p < 0,001), toujours en faveur des stents actifs [19]. Àl issue de toutes ces études et registres, il n a pas été démontré d effets délétères des stents sur la morbimortalité cardiovasculaire à long terme, avec un net bénéfice sur la prévention de la resténose. Néanmoins, plusieurs facteurs ont été clairement identifiés comme étant à risque d occlusion tardive et doivent être connus avant d implanter un, voire plusieurs stent(s) actif(s) chez le même patient [20, 21] (figure 6) : arrêt prématuré du traitement antiplaquettaire ou mauvaise observance ; insuffisance rénale ; diabète ; traitement de lésion de bifurcation artérielle ; le risque de thrombose augmente avec la longueur de stent implanté. 378

7 Variables Subacute stent thrombosis Premature antiplatelet therapy discontinuation Rental failure Bifurcation lesion Diabetes Left ventricular ejection fraction per 10% decrease Stent length, per 1-mm increase Late stent thrombosis Premature antiplatelet therapy discontinuation Bifurcation lesion Left ventricular ejection fraction per 10% decrease Cumulative stent thrombosis Premature antiplatelet therapy discontinuation Rental failure Bifurcation lesion Diabetes Left ventricular ejection fraction per 10% decrease Indications des stents pharmacoactifs «Bonnes» indications angiographiques Les bonnes indications des stents actifs sont celles où le bénéfice en termes de réduction du risque de resténose est optimal. Le registre d Ontario (figure 7) a clairement illustré le bénéfice du stent actif. En cas de lésion longue (> 20 mm) sur Hazard Ratio (95% Confidence Interval) ( ) ( ) 5.96 ( ) 5.84 ( ) 1.12 ( ) 1.03 ( ) ( ) 8.11 ( ) 1.06 ( ) ( ) 6.49 ( ) 6.42 ( ) 3.71 ( ) 1.09 ( ) Figure 6. Analyse des facteurs prédictifs indépendants de thrombose de stent (d après [20]). Table 4. Diabetes Vessel Diameter Lesion Length Ontario Registry pairs of patients 1/12/ /03/2005 No. of Matched Pairs P Value vaisseau de petit diamètre (< 3 mm), le taux de resténose chez le patient diabétique est de 17,6 % avec un stent nu contre 7,2 % avec un stent actif (p < 0,001), le nombre de patients à traiter est de dix, il s agit d une indication pertinente qui se vérifie aussi bien chez le patient non diabétique, 12,3 vs 8,6 % (p = 0,01) [22]. En cas de lésion courte (< 20 mm) sur vaisseau large (> 3 mm), le taux de resténose chez le patient diabétique est de 7,6 % avec un stent nu contre 6,2 % avec un Rates of Target-Vessel Revascularization in the propensity-score Matched Cohort, According to Subgroup.* Target-Vessel Revascularization Bare-Metal Drug-Eluting Stent Stent percent Hazard Ratio (95% CI) P Value No.Needed to Treat Yes Yes Yes Small Small Large Long Short Long ( ) 0.34 ( ) 0.55 ( ) < Yes No Large Small Short Long ( ) 0.66 ( ) No No Small Large Short Long ( ) 0.74 ( ) No Large Short ( ) * Patients were matched on the basis of the logit of the propensity score; diabetes status (presence vs. absence of diadetes); vessel diameter (small [<3 mm] vs.large [ 3 mm]); lesion length (short [<20 mm] vs. long [ 20 mm]); and other, higher-order terms to improve the balance between the two stent groups. Hazard ratios are for the drug-eluting-stent group, as compared with the bare-metal-stent group. Figure 7. Estimation des taux de resténose, chez les patients diabétiques et non diabétiques, en fonction de la longueur de la lésion et du diamètre artériel (d après [22]). 379

8 stent actif (p = 0,42), le nombre de patients à traiter est de 71, il ne s agit pas d une indication pertinente, qui se vérifie chez le patient non diabétique, 5,9 vs 5,3 % (p = 0,61). Ces résultats illustrent également l augmentation du risque de resténose chez le patient diabétique pour des lésions équivalentes. En 2009, parmi les indications admises au remboursement, certaines sont communes à tous les stents actifs, correspondant à des patients à haut risque de resténose : diabète ; lésion siégeant sur un petit vaisseau (< 3 mm de diamètre) ; lésion longue (> 15 mm) ; sténose de l interventriculaire antérieure proximale (avis d experts). Pour les stents de la gamme CYPHER et TAXUS s ajoute l indication de resténose survenant sur un stent nu, alors qu elle n est pas retenue en cas de resténose survenant après implantation d un stent pharmacoactif. Ils sont également admis en cas de lésions pluritronculaires. S ajoute également pour la gamme TAXUS l indication d occlusion coronaire totale chronique dont l ancienneté présumée est supérieure à un an. En cas d infarctus du myocarde, le stent contribue également à réduire le taux de resténose à moyen terme, et, de plus, il a été observé dans le registre américain une réduction du risque de mortalité ajustée à deux ans, 10,7 vs 12,8 % (p = 0,02) [23]. Ces effets favorables ont été essentiellement démontrés avec les stents des gammes CYPHER et TAXUS. Là aussi, des résultats contradictoires ont été publiés soit à partir des registres, soit à partir des études randomisées effectuées dans le contexte des syndromes coronaires aigus. Dans le registre GRACE (registre mondial intéressant les syndromes coronaires aigus), patients, présentant un infarctus du myocarde, avaient reçu un stent, avaient reçu un stent actif contre un stent nu [24]. Alors que les mortalités à six mois et à un an étaient identiques, la mortalité à deux ans était plus élevée dans le groupe stent actif, 5,3 vs 3,9 %, p = 0,04. Cependant, le suivi à deux ans n avait été obtenu que chez environ 60 % des patients, limitant la pertinence des résultats à long terme. Des données plus rassurantes ont été apportées par une méta-analyse récente sur 11 essais randomisés qui avaient inclus au total patients, dont 52,3 % avaient reçu un stent actif contre 47,7 % un stent nu [25]. À 12 mois, la mortalité était identique, 4,1 vs 4,4 % (p = 0,59), avec des taux comparables de thromboses de stents (1,6 vs 2,2 %, p = 0,22). En revanche, le taux de réintervention était plus bas chez les patients ayant reçu un stent actif, 5 vs 12,6 % (p < 0,0001). Les données obtenues au cours des syndromes coronaires aigus sont finalement superposables à celles obtenues chez les coronariens stables, il n a pas été mis en évidence de surmortalité, la diminution du risque de resténose réduit significativement à long terme les réinterventions au site dilaté. À ce titre, les stents de la gamme CYPHER sont admis au remboursement chez les patients à haut risque de resténose et présentant un infarctus du myocarde dans un délai de 72 heures. «Bonnes» pratiques cliniques Avant l implantation d un stent actif justifié, notamment sur les critères angiographiques précités, la prise en compte du contexte clinique est également primordiale. La nécessité d un traitement antiplaquettaire double est actuellement recommandée pendant un an après implantation d un stent actif [26, 27], nécessitant l adhésion du patient à ce prérequis indispensable si l on veut éviter les thromboses tardives de stent. De même, la nécessité d une chirurgie extracardiaque programmée à court terme (prostate, orthopédie, etc.) ou un contexte hémorragique devront faire renoncer à l implantation systématique d un stent actif sans avoir bien évalué le rapport risque/bénéfice. Le patient diabétique ne doit pas être systématiquement implanté avec un stent actif, car comme nous l avons vu précédemment, une lésion courte siégeant sur vaisseau large ne mérite pas obligatoirement un stent actif, chaque indication doit toujours être discutée au cas par cas. Indications discutées Il reste encore de nombreuses incertitudes sur le bénéfice des stents actifs dans certaines indications particulières, comme les lésions siégeant sur des pontages saphènes dégénérés, les lésions ostiales, l atteinte du tronc commun coronaire gauche, les lésions complexes de bifurcations nécessitant d implanter parfois plusieurs stents actifs. De nombreux registres et études randomisées ont été effectués dans ces différents contextes, mais n ont pas permis de dégager des consensus clairs. Perspectives Le stent pharmacoactif idéal, c est-à-dire avec biodégradation complète de l armature métallique ainsi que du polymère, n est pas encore disponible en pratique courante. Ce stent «idéal» existe déjà à titre expérimental et a été développé par la société Abbott Vascular. Il s agit d un polymère biorésorbable à base d acide polylactique (PLLA), polymère hydrophobe biocompatible et résistant à la compression artérielle coronaire (figure 8). Une étude préliminaire vient d être publiée chez 30 patients. À deux ans, le stent a été complètement absorbé dans la paroi artérielle (confirmation en échographie endocoronaire et 380

9 A B Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 12/02/2017. C Figure 8. Stent actif enrobé d everolimus entièrement biorésorbable (d après [30]). % D CLOPIDOGREL 1 year: 1.06 vs 2.15% HR 0.48 [ ], P< E 3D 1 On projection distance: 1.18 cm 3D 1 On projection MinMax: 105/ % 52% 1.13% 3D 1 1 PRASUGREL Jours Figure 9. Taux de thromboses de stents (actifs et nus) à 15 mois au cours de l étude TRITON (n = ), en fonction du traitement reçu : clopidogrel ou prasugrel (d après [29]). 381

10 imagerie par tomographie en cohérence optique), pas de resténose ni thrombose de stent. Les possibilités de vasomotricité en utilisant des agents vasoconstricteurs (méthylergométrine) ou vasodilatateurs (acétylcholine) étaient conservées. Ces résultats encourageants nécessitent, bien évidemment, une étude à plus large échelle avant d envisager une implantation en pratique courante [28]. Améliorer l efficacité des thérapeutiques antiplaquettaires est également un objectif primordial, compte tenu d un pourcentage d environ de 30 % de non-répondeurs au clopidogrel quand celui-ci est utilisé aux doses recommandées, 75 mg/j, en association avec l aspirine. Au cours de l étude TRITON, effectuée dans le contexte des syndromes coronaires aigus, le prasugrel (thiénopyridine n ayant pas de non-répondeur) a été testé contre le clopidogrel [29]. Au cours de cette étude, patients ont reçu un stent soit actif (5 743), soit nu (6 461), mais de façon non randomisée. À 18 mois, le taux de thrombose de stents était réduit avec le prasugrel (1,13 vs 2,35 %, p < 0,0001) (figure 9), portant aussi bien sur les stents actifs (0,84 vs 2,31 %, p < 0,0001) que sur les stents nus (1,27 vs 2,41 %, p = 0,0009). Cette analyse a été faite a posteriori et n était pas l objectif principal de l étude. Il s agit là d une voie pour améliorer la sécurité de stents, aussi bien actifs que nus, mais actuellement le prasugrel n a comme seule indication retenue les patients ayant bénéficié d une angioplastie au décours d un syndrome coronaire aigu, car cette molécule comporte un risque hémorragique augmenté en comparaison au clopidogrel. Le meilleur garant pour assurer un avenir pérenne aux stents actifs est de restreindre leur utilisation aux patients à haut risque de resténose et qui seront à même de suivre régulièrement une bithérapie antiplaquettaire pendant au moins un an. À titre d indication, l analyse des données de la base PMSI indiquait, en 2007, que les stents actifs représentaient 40 % du nombre total de stents facturés, illustrant que les cardiologues interventionnels ont réellement pris conscience que seule une gestion rationnelle de ces stents assurera une optimisation du rapport risque/bénéfice mais également du rapport coût/bénéfice. Références 1. Gruentzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Non-operative dilatation of coronary-artery stenosis. N Engl J Med 1979 ; 301 : Sigwart U, Puel J, Mirkovitch F, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med 1987 ; 316 : Barragan P, Sainsous J, Silvestri M, et al. Ticlopidine and subcutaneous heparin as an alternative regimen following coronary stenting. Cathet Cardiovasc Diagn 1995 ; 32 : Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. 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