LLC et syndrome de RICHTER. DES HEMATOLOGIE 25 septembre 2015 PARIS AS MICHALLET (CLCC Centre Léon Bérard, Lyon)

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1 LLC et syndrome de RICHTER DES HEMATOLOGIE 25 septembre 2015 PARIS AS MICHALLET (CLCC Centre Léon Bérard, Lyon)

2 Introduction Entité Rare Prévalence du syndrome de Richter (2-8%) Durée médiane entre diagnostic de LLC- RS 1.8 à 5 ans Transformation de la LLC en DLBCL (- fréquent en MDH) Pronostic sombre

3 Une entité rare Parikh SA, Blood 2014

4 Quel patient LLC peut développer un RS? Peut on définir un profil de patient à risque de transformation Prédisposition génétique Caractéristiques cliniques et biologiques de la LLC au diagnostique Caractéristiques biologiques spécifiques du clone leucémique (mutations somatiques) Influence du traitement de la LLC sur le risque de transformation Influence de l immunosuppression

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6 Subset 8: Stereotyped IGHV4-39 the Richter subset? Rossi D et al. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of CLL transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res. 2009;15: unmutated IG trisomy 12, t(14;19) NOTCH1 mutations

7 Probabilité de survie globale FC R une vieille histoire. robuste! 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Protocoles N SG à 6 ans F % FC/FM % FCR % F FC/FM FCR p = 0,37 p < 0,001 0, Temps (mois) FCR reste le standard.. Mais peut-on faire mieux et surtout FCR : Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab ; FC : Fludarabine-Cyclophosphamide ; FM : Fludarabine-Mitoxantrone; F : Fludarabine ; SG : survie globale. D après la communication orale de M. Keating, Congrès de l EHA

8 une histoire de toxicité FCR reste le standard : - pour les patients «FIT» - mais s accompagne de décès toxiques - avec un risque non négligeable de syndromes myélodysplasiques et de syndromes de Richter! FCR : Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab. D après la communication orale de M. Keating, Congrès de l EHA

9 Risque de seconds cancers* Maladies Chimiothérapies N = 120 Traitements dits «non génotoxiques» (anticorps, immunomodulateurs ) N = 170 Tumeurs solides 11% 11% Syndrome de Richter 7% 1% p = 0,02 LA/MDS 8% 4% Un risque accru de transformation en Richter avec la chimiothérapie conventionnelle? LA/MDS: Leucémies aigues, Syndromes myélodysplasiques. *Données du MD Anderson D après la communication orale de M. Keating, Congrès de l EHA

10 Suspicion clinique de RS: il faut des preuves! Suspicion clinique de RS devant Forte masse tumorale Envahissement extra nodal Symptômes B Elevation du Taux des LDH BM PB BIOPSIE OBLIGATOIRE Lymph node biopsy! 9/27/

11 L Efficacité du PET dépend du type histologique! Les interrogations : Fixations variables? LMNH indolents cas du Folliculaire Diagnostique de transformation LMNH T périphériques cas particulier du POPPEMA

12 Intérêt du PET-TDM dans la LLC Littérature SUV max > 5 dans 18-FDG PET est corrélé à une forte probabilité de SR Sensibilité, Spécificité, VPP et VPN: 91%, 80%, 53% et 97% 37 patients Basé sur l expérience et le management de la LLC et du SR avec le FDG/PET dans notre centre Bruzzi, J Nuclear Medicine 2006

13 Matériels et Méthodes Etude rétrospective Multicentrique: France: Lyon, Créteil et USA: Mayo Clinic Avril 2006 Décembre Patients Critères inclusions Immunophénotypage: Matutes 4 18-FDG-PET-CT Histologie de ( 3 mois) Critères exclusion Maladies hématologiques: LNH/Maladie de hodgkin/la Cancers connus actifs Données incomplètes: ERREURS 18-FDG-PET+++ (patient diabétique/ non a jeun)

14 Critère de jugement principal Caractériser l activité métabolique des patients LLC A Corréler aux 3 stades cytologiques Maladie stable= Histological Indolent CLL (HIC) Maladie en progression rapide= Histological Aggressive CLL (HAC) Transformation Histologique= Richter syndrome (RS)

15 Imagerie/ 18-PET-FDG 360 patients ayant bénéficié de 18-FDG-PET 240 patients avec données complètes et analysables Analyse de la SUV maximal (SUV max) Relecture par 2 radiologues et 1 médecin Choix d un seuil de transformation fixé à 5 compte tenu de la littérature

16 Résultats Lymphocytosis (/mm 3 ) Hg (g/dl) Platelets (/dm 3 ) LDH (/UI) PET Tumoral SUV max Cytology Therapy modified CLL stable disease N= (33.7%) 8.62(0.13: ) 12.6( ) 150 (8-493) 260( ) 2 (0-2.4) (A) 81% SUV max tumoral <SUV max hépatique - CLL rapid progression N= (41.7%) ( ) 12.3( ) 162 (14-420) 230( ) 4.5 (1-11) (B) 95.2% SUV max tumoral >SUV max hépatique 86% Richter Syndrome (RS) N= (10%) ( ) 11.5( ) 113 (41-427) 518( ) 12.9 (5-27) (C) 100% SUV max tumoral >SUV max hépatique 100% B

17 SUV max A SUVmax 2 1b. *** B SUVmax *** *** C SUVmax 14 0 stable rapid progression RS

18 proportion bien classes proportion bien classes Choix du seuil reposant sur la maximisation de nombre d individus bien classés Maximisation de la somme des vrais positifs et des vrais négatifs Prévalence 2.2% Prévalence 8% seuil SUV max > 10 = SR seuil

19 «Gold standard du PET» dans la LLC Prévalence 2.2 % Prévalence 8% Sensitivity (%) [IC 95%] Specify (%) [IC 95%] VPP VPN VPP VPN Bruzzi et al % 97% Threhold [71.5, 100.0] 71.2 [57.9, 82.2] 7.2% 100.0% 23.2% 100% Threhold [58.7, 99.8] 94.9 [85.8, 98.9] 28.7% 99.8% 60.8% 99.2% Detection of Richter s Transformation of Chronic Lymphocytic Leukemia by PET/CT BRUZZI et al. THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE 2006 Seuil de detection du SR: SUV max tumorale > 10

20 Mais pendant ce temps là

21 Données Imageries

22 Données Imageries

23 Analyse survie globale Seuil discriminant de SUV max à 10 Paramètres associés avec OS

24 Take Home Message 1. 3 stades cytologiques dans les LLC: Stable/ Progressif/SR PET-FDG = Examen performant dans la LLC 3. 3 entités correspondent des valeurs de SUV max tumorales au 18-PET-FDG 4. Détection d un SR : SUV max tumorale> 10

25 Clinical management of RS Adopt a biopsy policy Close monitoring of CLL with IGHV4-39 with stereotyped HCDR3 (subset 8) NOTCH1 mutations Clinical suspicion of RS Bulky Extranodal B symptoms HIGH LDH Manage as a CLL - + PET PET tailored biopsy CLL or accelerated CLL DLBCL Second cancer Clonally related RS Clonal relationship + - Clonally unrelated RS Clinical trial or R-CHOP or OFAR or R-Hyper-CVAD Manage as a de novo DLBCL (i.e. R-CHOP) + Fit - Donor 9/27/2015 Allo SCT Auto SCT Clinical trial 25 Follow-up

26 How we treat RS? Parikh SA, Blood 2014

27 Durot E, AM J Hematol 2015

28 Durot E, AM J Hematol 2015

29 Durot E, AM J Hematol 2015

30 ProbabilitÈ de survie LLC Richter Mois Durot E, AM J Hematol 2015

31 Inhibiteurs du BCR et anomalie TP53 no del(17p) ORR del(17p) Réduction ganglions PFS Farooqi M, ASH2013

32 SSP et SG des patients avec del(17p) sous ibrutinib 32 SSP et SG comparées des patients avec délétion 17p sous ibrutinib et avec tout autre traitement Ibrutinib (n = 27) p < 0,0001 par log-rank test IB versus autre : p < 0,0001 Ibrutinib (n = 27) p = 0,02 par log-rank test IB versus autre : p = 0,01 Autre (n = 89) Autre (n = 88) SSP et SG sont prolongées par le traitement par ibrutinib, en comparaison avec tout autre traitement ASH D après Stephens DM et al., abstr 2872, actualisé

33 Idelalisib en monothérapie chez des patients LLC ou SLL 65 ans non prétraités Etude de phase II % indemnes de progression Taux de réponse PFS Tous patients Mut TP53 ou del(17p)* TP53 normal* N RC, n (%) RP, n (%) 28 (68) 4 (67) 22 (71) RP avec Lymphocytose**, n (%) 7 (17) 1 (17) 5 (16) Stabilisation, n (%) 3 (7) 0 3 (10) Progression, n (%) ND, n (%) 3 (7) 1 (17) 1 (3) ORR, n (%) 35 (85) 5 (83) 27 (87) * 4 sujets avec données manquantes del(17p)/tp53 ** Patients ne remplissant pas les critères IWCLL 2008 Délai médian jusqu à réponse (tous patients) : 1,9 mois Symptômes B présents à l inclusion résolus à 8 semaines chez 15/19 patients Tous patients (n = 41) Del17p ou TP53 (n = 6) 20 Ni del17p, ni TP53 (n = 31) Temps (mois) Correspondances en Onco-Hématologie IWCLL D après Zelenetz A et al., abstr. 118 actualisé