Ontogenèse et activation des lymphocytes B

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1 Ontogenèse et activation des lymphocytes B Dr. F. Velge-Roussel Master

2 Introduction Développement des lymphocytes B Activation des LB Production des anticorps

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4 I. La maturation des lymphocytes B 1. Les étapes de la maturation 2. Les marqueurs de la maturation Surface Enzymes

5 1. Les étapes de la maturation Relation avec les cellules stromales, Lymphopoïèse précoce

6 Cytokines et contact entre LB et cellules stromales VLA-4 (Integrin) Stem Early pro-b Kit Receptor Tyrosine kinase VCAM-1 (Ig superfamily) Cell adhesion molecules Stromal cell Stem cell factor Cell-bound growth factor

7 Schéma de développement des LB Pro B-cells Pre B-cells Immature & mature B E n d o s t e u m Stromal cells X X X Central Sinus

8 Schéma du développement des LB

9 Les quatre étapes de la Maturation des lymphocytes B

10 Genèse du récepteur pré-b

11 Les quatre étapes de la Maturation des lymphocytes B

12 Lymphopoïèse précoce

13 I.2 les marqueurs de la maturation Enzymes RAG1, RAG2, TdT E2A, EBF, BSAP, Sox4 Marqueurs CD19 co-récepteur du BCR CD21 Co-récepteur du BCR CD28 marqueur d activation CD40 activation des LB B220 isoformde CD45 CD79 / molécules associées au BCR CD80 activation des LT

14 II. Différenciation et activation des LB II.1 localisation dans les OLS Centre germinatif Zone T Zone T et B plasmocytes

15 Centre germinatif

16 Localisation de l activation des LB

17 II. 2. Le Récepteur B ou BCR

18 Transduction des signaux du BCR Complexe de trois molécules de la membrane cellulaire TAPA (CD81) CR2 (CD21) CD19 La liaison du CR2 au C3d capté par l Igmconduit à la phosphoraylation de CD19. La tyrosine kinase de la famille Src se lie au CD19phosphorylé. Lyn ou Fyn activés qui en résultent peuvent déclencher les voies de transducrion du signal qui commencent par la PLC

19 Transduction des signaux du BCR

20 II.3 Interaction avec le Lymphocyte T

21 Réponse B T dépendante ou indépendante

22 Antigènes T dépendants et indépendants

23 Helper T Cell-Dependent Activation Of Interaction B Lymphocytes B-T

24 Mécanisme de la commutation

25 II.4 les plasmocytes commutation

26 II.5. Les Immunoglobulines (Ig)

27 Les différentes Ig

28 Interaction Ac-Ag

29 Variations des CDR

30 La Variabilité

31 III. Organisation des gènes des immunoglobulines III.1 les gènes de Ig

32 Locus Ig

33 Locus Ig

34 Chaîne lourde (CH)

35 Production de la chaîne lourde

36 Réarrangement de la partie constante (CH)

37 Organisation des gènes

38 III. 2. Mécanismes de réarrangement 1. séquences signal de recombinaison (RSS)

39 1. séquences signal de recombinaison (RSS)

40 2. La règle des 12/23

41 Recombinaison 1

42 Recombinaison 2

43 Diversité P et N P - nucléotides palindromiques N - nucléotides : nucléotides ajoutés par la TdT (terminal deoxynucleotidyl transférase)

44 III. 2 Mécanismes de réarrangement des Ig 1. mécanismes génétiques 2. réarrangements productifs et non productifs Imprécision V(D)J Exclusion allélique 3. création de la diversité des anticorps Hypermutation somatique Commutation de classe

45 2. réarrangements productifs et non productifs Exclusion allélique: un réarrangement IgH productif sur un locus IgH entraîne l arrêt de la recombinaison V(D)J sur l autre locus Une seule chaîne IgH produite par cellule B, théorie de la sélection clonale Prolifération des cellules pré-b Enrichissement de réarrangements productifs Induction des réarrangements IgL: Production d une Ig complète

46 3. création de la diversité des anticorps La diversité des chaînes Ig

47 Hypermutations somatiques

48 Maturation de l affinité dans la réponse anticorps

49 3. création de la diversité des anticorps Commutation de classe parmi les gènes des régions constantes

50 Mécanisme génétique de la commutation

51 IV. Rôles des anticorps dans les mécanismes de défense

52 Leurs rôles

53 Role des Ac

54 V. La Réponse lymphocytaire B Mémoire

55 Cinétique de la réponse mémoire

56 Cinétique réponse mémoire

57 VI. Utilisation thérapeutique Immunoglobulines humaines polyvalents Immunoglobulines spécifiques Ig anti-rhésus (anti-d) Ig anti-rabiques (anti-virus) Anticorps humanisés Anticorps anti- CD 20 (Rituximab) Anticorps anti- HER2 (Trastuzumab)

58 Les anticorps recombinants Humanisation Humanisation des Ac Ac murins - momab Ac chimériques - ximab Ac humanisés -zumab Ac"fully human" - mumab rituximab (MabThera ), cétuximab (Erbitux ) trastuzumab (Herceptin ) bévacizumab (Avastin ) adalimumab (Humira ) panitumumab Ac recombinants utilisés en thérapeutique

59 VII. conclusion Diversité et spécificité des Immunoglobulines Génétique complexe Réponse hautement adaptée Réponse mémoire Utilisation thérapeutique et diagnostique des Ig