Existe-t-il encore des contre indications aux antiangiogéniques? Incontournables en cancérologie Mardi 8 novembre 2016

Transcription

1 Existe-t-il encore des contre indications aux antiangiogéniques? Incontournables en cancérologie Mardi 8 novembre 2016

2 Néo-angiogénèse

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4 Molécules utilisées BEVACIZUMAB CCR 1 ère et 2 ème ligne AFLIBERCEPT CCR 2 ème ligne en association avec du FOLFIRI après échec d une 1 ère ligne à base d oxaliplatine RAMUCIRUMAB Estomac en 2 ème ligne SORAFENIB CHC 1 ère ligne métastatique SUNITINIB TED, GIST REGORAFENIB CCR dernière ligne

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6 BEVACIZUMAB

7 BEVACIZUMAB RAMUCIRUMAB

8 BEVACIZUMAB RAMUCIRUMAB AFLIBERCEPT

9 BEVACIZUMAB RAMUCIRUMAB AFLIBERCEPT SORAFENIB SUNITINIB REGORAFENIB

10 Existe il des contre indications aux anti VEGF? CONTRE INDICATIONS ABSOLUES Résumé des caractéristiques du produit *Hypersensibilité à la substance active ou un des excipients *Grossesse Bevacizumab : métastases cérébrales non traitées

11 Spectre des toxicités des antiangiogéniques TOXICITES DE CLASSE HTA Protéinurie Hémorragie Toxicité vasculaire Veineuse Artérielle Retard de cicatrisation Perforation/fistule TOXICITES SINGULIERES Syndrome main pied Diarrhées Asthénie Cytopénie Hypothyroïdie

12 HTA/protéinurie

13 HTA 2 mécanismes Raréfaction des capillaires et artérioles Diminution de la production de NO Dès les premières semaines de ttt Dose dépendant Plus fréquent chez les patients ayant une HTA pré existante Effet secondaire le plus fréquent (15 à 30%) Grade 3-4 : 10 à 15%

14 HTA

15 HTA

16 HTA

17 HTA Retentissement sur autres organes Encéphalopathie hypertensive, leuco-encéphalopathie postérieur, dissection aortique, OAP, AVC, angor instable, IDM, HTA maligne

18 Protéinurie Presque constamment associée à l HTA Dose dépendant Réversible à l arrêt du traitement

19 Protéinurie

20 Protéinurie

21 Protéinurie

22 Hémorragies Hémorragies minimes+++ Cutanéo muqueux Epistaxis : 30% sous bevacizumab, 15% sous TKI Hémorragies grade 3 Entre 1.2 et 4.6% pour le bevacizumab, 5 fois plus que dans le groupe contrôle Traitement anti coagulant : pas de sur risque hémorragique J Clin Oncol 2011 May 1;29(13):

23 Hémorragies Cas particulier des métastases cérébrales et du bevacizumab Exclues des études de phase III pour le risque hémorragique Plus d une dizaine d essai randomisé ne retrouve pas de sur risque rétrospectivement Bevacizumab utilisé dans les glioblastomes

24 Thrombose artérielle Mécanisme Apoptose des cellules endothéliales Perte de l homéostasie cellules endothéliales / plaquette Favorise l agrégation plaquettaire Risque coronarien et cérébral Risque plus important pour les grosses molécules

25 Thrombose artérielle Méta analyse d essais contrôlés randomisés pour le bevacizumab patients inclus Ranpura et al, Acta Oncologica, 2010; 49:

26 Ranpura et al, Acta Oncologica, 2010; 49:

27 Thrombose artérielle Méta analyse d essais contrôlés randomisés patients inclus Risque d environ 3% pour le groupe bevacizumab, doublé par rapport au groupe contrôle Ranpura et al, Acta Oncologica, 2010; 49:

28 Thrombose artérielle Que faire en pratique clinique? Situation clinique Traitement anti-angiogénique ATCD de thrombose artérielle > 6 mois < 6 mois OUI mais prudence, avis cardio NON Thrombose artérielleen cours de traitement Arrêt définitif

29 Thromboses veineuses Mécanisme Apoptose des cellules endothéliales Etat d hypercoagulabilité endovasculaire par exposition de la membrane basale de la paroi vasculaire au sang Responsabilité des AA moins évidente que pour les thromboses artérielles

30 Thromboses veineuses VEGF actu, juin 2010 Nalluri SR, et al. JAMA 2008 ; 300 :

31 Thromboses veineuses Méta analyse de 10 essais randomisés 6055 patients MTEV tous grades 10.9% bras CT + bevacizumab 9.8% bras contrôle MTEV grade 3 : idem dans les 2 groupes MTEV dépend plus Du type de tumeur Des FDR du patient (âge, statut OMS, ATCD personnels) J Clin Oncol 2011 May 1;29(13):

32 Thromboses veineuses Que faire en pratique clinique? Situation clinique Traitement anti-angiogénique ATCD de TVP ou EP Traitement anticoagulant ou AAP en cours Survenue d une TVPen cours de traitement Survenue d une EP en cours de traitement -Grade < 4 (asymptomatique) -Grade > 4 (compliquée) OUI, anticoagulation préventive? OUI OUI Arrêt temporaire Arrêt définitif

33 Chirurgie majeure Arrêt avant la chirurgie, en fonction de la demi vie du traitement (2 demi vies) Reprise après cicatrisation complète ½ vie des anti angiogéniques BEVACIZUMAB jours RAMUCIRUMAB 15 jours AFLIBERCEPT 6 jours SUNITINIB SORAFENIB REGORAFENIB heures heures heures

34 Chirurgie mineure Gastrostomie, chambre implantable, extraction dentaire 10 à 14j si possible En pratique : 48h pour une chambre implantable

35 Perforation/fistule Favorisé par Hypoxie Retard de cicatrisation Fragilisation vasculaire Risque avec le bevacizumab: 0.3 à 2.4% 5 à 10 fois plus élevé que dans le groupe contrôle FDR : tumeur primitive en place (localisation tumorale, volume tumoral), ATCD d ulcère ou de diverticulite, âge > 65ans, ATCD de radiothérapie Kabbinavar F.F. et al., Eur J Cancer (2012), doi: /j.ejca

36 Perforation/fistule Contre indication définitive si perforation ou fistule en cours de traitement

37 Prothèse colique Plusieurs petites séries avec des taux élevés de perforation Une série plus importante pour le bevacizumab 233 patients avec prothèses colique 26 patients traités par bevacizumab, 4 perforations Perforations : 15.4% bevacizumab vs 6.8% Small AJ et al., Gastrointest Endosc Mar;71(3):560-72

38 Prothèse colique Que faire en pratique clinique?

39 Prothèse colique Que faire en pratique clinique?

40 Carcinose péritonéale Risque de perforation surtout si gros nodules de carcinose au contact d anses digestives Mais pas de contre indication aux AA CHIP

41 Carcinose péritonéale et CHIP Bevacizumabdoubles the earlypostoperativecomplication rate after cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(hipec) for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. 182 patients inclus de 2004 à 2010 Temps médian d arrêt du bevacizumab de 7 semaines (6-10 sem) Fistules post opératoire : 18 vs 10% Morbidité majeure : 34 vs 19% Eveno C et al.,ann Surg Oncol Dec 15

42 Merci de votre attention

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