Fer et carcinome hepatocellulaire

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1 Fer et carcinome hepatocellulaire Professeur Sylvie Naveau Hôpital Antoine Béclère

2 Fer et carcinome hepatocellulaire Chez les patients ayant une hémochromatose héréditaire,en dehors de la cirrhose décompensée,le carcinome hépatocellulaire est la cause principale de décés liée à l atteinte hépatique

3 Hemochromatose héréditaire (HH) et risque de CHC Risque de CHC x 200 Incidence: 8 à 10% Prévalence globale (HH): 10.7% Prévalence chez les cirrhotiques (HH): 18.5% mais biais de de sélection (études cliniques avec prévalence élévée d HH+cirrhose). Bradbear RA J Natl Cancer Inst 1985; 75: Strohmeyer G Ann N Y Acad Sci 1988; 526: Adams PC Can J Gastroenterol 1993;7:37-41.

4 Hémochromatose héréditaire et risque de CHC Etude de cohorte : Risque de CHC x 20 (h x 30) (f x 7) Incidence (h) 5 % Elmberg M Gastroenterology, 2003 ;125: Haddow J.E. J. Med. Screen, 2003;10: 11-13

5 Hémochromatose héréditaire et risque de CHC Probabilité cumulée de CHC à 5 ans chez le cirrhotique en fonction de la cause: Fattovich G. Gastroenterology 2004 ;127: S35-S50

6 Hémochromatose héréditaire et risque de CHC HH avec cirrhose versus cirrhose d autre étiologie RR de CHC : 1.8 (IC 95 % ) Fracanzani AL Hepatology 2001; 33:

7 Hémochromatose héréditaire avec (58%) ou sans cirrhose et risque de CHC (n=230) Facteurs de risque HBV,Alcool,HCV,Tabac,Antécédents familiaux de cancer ne sont pas des facteurs de risque indépendants Fracanzani AL Hepatology 2001; 33:

8 Hémochromatose héréditaire avec cirrhose et risque de CHC (n=212) Facteurs de risque? Ag HBs x 4,9 Age > 55 x 13,3 Alcool x 2, Fargion S. Hepatology, 1992; 15:

9 Surcharge en fer autre que l HH et risque de CHC! Incidence CHC : "! "thalassemie homozygote : 3,6 pour versus 1,03 (h) et 0,28 (f) dans la population générale. " Facteur de confusion hépatite C Borgna-Pignatti C Br. J. Haematol 2004; 124:

10 Surcharge en fer autre que l HH et risque de CHC Syndrome de surcharge en fer africaine Anomalie génétique non liée à HFE Bière brassée dans des bidons en acier non galvanisé;(bière faible en alcool riche en fer) Risque relatif de CHC en cas de surcharge en fer: 10,6 versus absence de surcharge (après ajustement sur consommation d alcool, hépatite B, C et exposition à l aflatoxin B1) Mandishona E Hepatology 1998;27:

11 Surcharge modérée en fer et risque de CHC dans les cirrhoses d étiologie diverse? Une surcharge hépatique en fer importante augmente le risque de CHC. Une surcharge modérée associée à une hépatopathie chronique d étiologie diverse est elle un facteur de risque de CHC?

12 Taux de mutations HFE dans le CHC versus cirrhoses d étiologie diverse sans CHC et versus contrôles Résultats discordants;fargion et Hellerbandt :corrélation entre taux de mutations,surcharge en fer et CHC. Cauza et Boige Pas de différence entre CHC et non CHC. Kowdley KV Gastroenterology 2004;127:S79-S86

13 Surcharge en fer autre que l HH et risque de CHC: Porphyrie cutanée tardive et risque de CHC RR de CHC : Porphyrie cutanée tardive x 20 Incidence : 4.8/100 patients années Rôle du fer? # Mutation C282Y # Surcharge hépatique en fer Linet MS Am J Epidemiol1999;149: Fracanzani AL J. Hepatol., 2001, 35,

14 En l absence de cirrhose une surcharge en fer est-elle un facteur de risque de CHC? La survenue d un CHC en l absence de cirrhose est bien documentée au cours de HH. Deugnier Y,Gastroenterology 1993;104: Mais le fer hepatique des patients sans HH ayant un CHC sans cirrhose peut être augmenté

15 Surcharge en fer et risque de CHC en l absence de cirrhose Turlin B Hepatology 1995;22:

16 Surcharge en fer et risque de CHC en l absence de cirrhose Patients sans surcharge férrique: 4 HCV,3HBV Blanc JF J Hepatol 2000;32:

17 Surcharge en fer et risque de CHC en l absence de cirrhose Cette forte association entre la surcharge en fer dans le foie et le CHC en l absence de cirrhose est un fort argument pour le rôle indépendant du fer dans la carcinogénèse hépatique

18 Fer et carcinogénèse hépatique

19 Fer et carcinogénèse hépatique Reaction de Fenton: H2O2+Fe! + Fe 3+ +OH. +OH -

20 Fer et carcinogénèse hépatique Peroxydation lipidique Altération des fonctions Cellulaires,de la synthése des proteines et des Acides nucléiques Altérations de l ADN H2O2 RADICAL HYDROXYL mutations Fibrogénèse Inhibition de la proliferation lymphocytaire et de l activité tumoricide des macrophages CHC FER intrahépatique Prolifération cellulaire

21 Rôle direct du fer dans l hépatocarcinogénèse Les résidus deoxyguanosine dans le DNA sont hydroxylés en C8 par le radical hydroxyl et l oxygéne singulet pour former le 8 hydroxy-desoxyguanosine (8OHdG) : marqueur des altérations oxydatives du DNA Dans le modèle expérimental de carcinogénése hépatique sans cirrhose chez le rat recevant une surcharge en fer : détection positive en immuno-histochimie de 8OHdG dans le foie (à gauche) et négative chez les rats contrôles ( à droite). Le taux de 8OHdG hépatique était corrélé aux taux d altérations du DNA. Asare A Toxicology2006;219:41-52

22 Rôle direct du fer dans l hépatocarcinogénèse Dans le modèle expérimental de carcinogénése hépatique sans cirrhose chez le rat recevant une surcharge en fer : le taux de lipoperoxydes et de malondyaldehyde plasmatiques, Le taux de 8 isoprostane hépatique étaient supérieurs par rapport aux rats contrôles et étaient corrélés aux taux d altérations du DNA. Asare A Toxicology2006;219:41-52

23 Rôle direct du fer dans l hépatocarcinogénèse Les résultats de cette étude suggère que l augmentation du fer libre dans le foie entraine la production de radicaux libres responsables d altérations du DNA directement responsables de la mutagénèse est probablement de la carcinogénèse Asare A Toxicology2006;219:41-52

24 Fer et carcinogénèse hépatique dans l hépatite C 4 groupes de souris:souris transgénique HCV,souris non transgénique,surcharge ou non en fer pour obtenir concentration hépatique comparable à celle d une hépatite C. Immunohistochimie hépatique:detection des produits de la peroxydation lipidique (% de la surface positivement marquée). B:4-hydroxy-2-hexenal adduits,d:4-hydroxy-2- nonenal adduits. a:p<0.05 versus les 3autres groupes. Furutani T Gastroenterology 2006;130:

25 Fer et carcinogénèse hépatique dans l hépatite C 4 groupes de souris:souris transgénique HCV,souris non transgénique,surcharge ou non en fer pour obtenir concentration hépatique comparable à celle d une hépatite C. Taux hépatique de 8 hydroxydesoxyguanosine (8OHdG) a:p<0.05 versus les 3autres groupes. Furutani T Gastroenterology 2006;130:

26 Fer et carcinogénèse hépatique dans l hépatite C Développement des tumeurs hépatiques 4 groupes de souris:souris transgénique HCV,souris non transgénique,surcharge ou non en fer pour obtenir concentration hépatique comparable à celle d une hépatite C. Furutani T Gastroenterology 2006;130:

27 Fer et carcinogénèse hépatique dans l hépatite C Dans les souris répliquant le VHC, une surcharge en fer comparable à celle des patients ayant une hepatite chronique C est un cofacteur pour le développement du carcinome hépatocellulaire Furutani T Gastroenterology 2006;130:

28 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Le manganése superoxide dismutase (MnSOD)convertit l anion superoxyde en H2O2 qui est détoxifié par le Glutathion peroxidase 1 (GPx1). Si H202 est peu ou pas détoxifié par le GPx1 il va augmenter le fer hépatique en augmentant la transcription du gène du recepteur de la transferrine et ainsi la captation hépatique du fer. En presence d H2O2 le fer intrahépatique entraine la formation de radical hydroxyl et la survenue d altération du DNA. Sutton A Cancer Res2006;66:

29 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Il existe un polymorphisme génétique qui affecte la séquence de ciblage mitochondrial du MnSOD. les deux variants: Ala-MnSOD, forte activité et Val- MnSOD faible activité. Il existe un polymorphisme du GPx1 qui incorporent soit la Proline au niveau du codon198 ou la Leucine. Pro- GPx1, forte activité et Leu-GPx1,faible activité. Sutton A Cancer Res2006;66:

30 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Le rôle combiné des polymorphismes du MnSOD et GPx1 sur l accumulation du fer hépatique et sur le développement du CHC a été étudié dans une série de 162 cirrhotiques alcooliques Sutton A Cancer Res2006;66:

31 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Sutton A Cancer Res2006;66:

32 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Dans le modèle de Cox l age avancé(p<0.0001),le sexe masculin (p=0.01)et la combinaison des polymorphismes selon les 4 groupes étaient des facteurs de risque indépendant de CHC Sutton A Cancer Res2006;66:

33 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Délai d apparition du CHC en fonction de la présence ou non de fer intrahépatique;le premier quartile d apparition du CHC était 54 mois pour les patients avec du fer dans le foie versus 180 mois en l absence de fer intrahépatique Sutton A Cancer Res2006;66:

34 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Sutton A Cancer Res2006;66:

35 Polymorphisme génétique des enzymes anti-oxydants,surcharge hépatique en fer et risque de CHC chez le cirrhotique alcoolique Des polymorphismes génétiques affectant MnSOD et GPx1 peuvent moduler le risque d accumulation de fer hépatique et le développement du CHC chez le cirrhotique alcoolique Sutton A Cancer Res2006;66:

36 Conclusion La surcharge hépatique en fer de l hémochromatose héréditaire est associée à un risque augmenté de CHC On ne peut pas affirmer qu une surcharge hépatique en fer modérée comme celle observée dans l hépatite C, la cirrhose alcoolique ou associée à une mutation HFE augmente le risque de CHC

37 Conclusion La surcharge en fer peut promouvoir le CHC en entrainant la production de radicaux libres qui provoquent des altérations oxydatives de l ADN et une peroxydation lipidique. La survie à long terme des patients ayant une hémochromatose diagnostiquée et traitée par saignées avant le développement de la cirrhose n est pas différente de la population générale. L intérêt des saignées chez les patients ayant une surcharge en fer modérée associée à des hépatopathies diverses mérite d être démontré