Divulgation de conflits d intérêts potentiels

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1 Divulgation de conflits d intérêts potentiels Divulgation des conflits d intérêts potentiels du conférencier Sylvie Bertrand, MD, CSPQ, FRCPC Honoraires à titre de conférencière et/ou consultante et/ou comités consultatifs : Abbott Amgen Astra Zeneca Bayer Canada Becton Dickinson Boehringer Ingelheim Eli Lilly Janssen Merck Mylan Novo Nordisk Sanofi Valeant

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3 OBJECTIFS: A l issue de cette présentation, les participants pourront: 1) 35 MINUTES 2) Personnaliser le traitement pharmacologique des patients diabétiques de type 2 1) 5 MINUTES 2) Choisir la 2 e ligne de traitement après la metformine de façon judicieuse afin d atteindre leurs cibles glycémiques de façon sécuritaire 3) 17 MINUTES 4) Appliquer de façon appropriée les lignes directrices de l Association Canadienne de Diabète, telles que révisées en avril 2016

4 Méglitinides > Adapted from Burger HG, et al Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed. Edited by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.

5 HBA1c 7.9% HBA1c 7.9% HBA1c 9% INSULINE 5

6 57 ans Diabète de type 2 depuis > 10 ans 0 visite depuis 2 ans Dernière visite: 0/3 cible atteinte Saxagliptine/Metformine 5/1000 Bid (Komboglyze EN 150) Repaglinide 1 mg ac Tid et si gourmandises (Gluconorm EN 25) Poids 141 kg Taille 1m68 6

7 Fait-il des hypoglycémies? Est-il à sa cible de contrôle glycémique?

8 Individualisation de la cible d HbA 1c 2013 ÉVITER L HYPOGLYCÉMIE Une cible < 6,5 % : 7 % 8,5 % La plupart des patients avec diabète de type 1 ou 2 Adaptation de : Can J Diabetes 2013;37:S33 8

9 Faites-vous des hypoglycémies? Est-ce la bonne question à poser?

10 Reconnaître les symptômes Am J Physiol 1993 Feb;264(2 Pt 1):E Lignes Directrices de l Association Canadienne du Diabète Can J Diabetes 2008; S62-64

11 HAT study (Hypoglycaemia Assessment Tool) Plus d hypoglycémies que prévues! Khunti et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1);S201

12 Patients ayant subi au moins un événement hypoglycémique (%) ESSAI ADVANCE : l'hypoglycémie grave est associée à des ÉVÉNEMENTS cliniques indésirables et à la mort 3,53 (2,41 5,17) a 15,9 2,19 (1,40 3,45) a 3,27 (2,29 4,65) a 19,5 Hypoglycémie grave (n = 231) 3,79 2,80 (2,36 6,08) a (1,64 4,79) a Pas d'hypoglycémie grave (n = ) 10,2 11,5 10,1 9,0 9,5 10,0 4,8 4,3 Événement b macrovasculaire b majeur Événement b microvasculaire b majeur Mort toutes causes confondues Maladie cardiovasculaire Maladie non cardiovasculaire Les chiffres qui figurent au-dessus des barres sont des rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %). a Ajusté pour tenir compte des multiples covariables de départ. b Paramètres d'évaluation primaires. Événement macrovasculaire majeur = mort d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel; événement microvasculaire majeur = néphropathie ou rétinopathie d'apparition récente ou aggravation d'une néphropathie ou d'une rétinopathie existantes. Adapté de: Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;33:

13 CGMS PATIENTS CGMS = Hypoglycémies 63% avec diabète de type 1 (n=40) 47% avec diabète de type 2 (n=30 74% de tous les événements = NOCTURNES CGMS, continuous glucose monitoring system Chico et al. Diabetes Care 2003;26:1153 7

14 1. Symptômes au réveil Céphalées matinales Cauchemars Sommeil agité Fatigue au réveil 2. Glycémies vs HBA1c Carnet 8-10 avec HBA1c 6.8% 3. Besoin de manger

15 Score total de symptômes Glucagon Glucose Épinéphrine contre- comparable chez des Les épisodes antérieurs d hypoglycémie régulatrice adultes non diabétiques. Matin avant mmol/l 6,0 Matin après mg/dl 100 pmol/l 5000 *** * pg/ml , ,0 Heure (h) **** *** ** Heure (h) ng/l 300 *** * pg/ml Heure (h) 0 Heure (h) Clamps hypoglycémiques et hyperinsulinémiques pratiqués pendant deux matinées consécutives, et clamp hypoglycémique pratiqué l après-midi entre les deux matinées chez des adultes non diabétiques *p < 0,05; **p < 0,02; ***p < 0,01; ****p < 0,0001. Heller SR et al. Diabetes 1991; 40(2):

16 Class -glucosidase inhibitor (acarbose) Incretin agents: DPP-4 Inhibitors GLP-1R agonists Add another class of agent best suited to the individual (agents listed in alphabetical order): Relative A1C Lowering Hypoglycemia Weight Effect in Cardiovascular Outcome Trial Other therapeutic considerations Rare neutral to Improved postprandial control, GI sideeffects to Rare Rare Neutral to Neutral (alo, saxa, sita) Neutral (lixi) Caution with saxagliptin in heart failure GI side-effects Insulin Yes Neutral (glar) No dose ceiling, flexible regimens $- $$$$ Insulin secretagogue: Meglitinide Sulfonylurea SGLT2 inhibitors to Yes Yes Rare Superiority (empa in T2DM patients with clinical CVD) Less hypoglycemia in context of missed meals but usually requires TID to QID dosing Gliclazide and glimepiride associated with less hypoglycemia than glyburide Genital infections, UTI, hypotension, dose-related changes in LDL-C, caution with renal dysfunction and loop diuretics, dapagliflozin not to be used if bladder cancer, rare diabetic ketoacidosis (may occur with no hyperglycemia) Thiazolidinediones Rare Neutral CHF, edema, fractures, rare bladder cancer (pioglitazone), cardiovascular controversy (rosiglitazone), 6-12 weeks required for maximal effect Weight loss agent (orlistat) None GI side effects $$$ guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca 2013 Association canadienne du diabète 201 Cost $$ $$$ $$$$ $$ $ $$$ $$

17 Regard critique sur le traitement actuel de mon patient METFORMINE SÉCRÉTAGOGUES DE L INSULINE GLUCOSE INDÉPENDANT Hypoglycémies Gain de poids... Survie des cellules β REPAGLINIDE Méglitinides (EN 24 EN 25) Sulfonylurées (Glyburide Gliclazide (EN 23 EN 24) Glimépiride (EN 23) Controverses Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:

18 Regard critique sur le traitement actuel de mon patient METFORMINE SAXAGLIPTINE EFFET INCRÉTINE GLUCOSE DÉPENDANT INSULINE dépendant Inhibiteurs de la DPP-4: Sitagliptine Saxagliptine Linagliptine Alogliptine TECOS (Sita) SAVOR (Saxa) Carolina Carmelina (Lina) EXAMINE (Alo) 18 Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:

19 Étude SAVOR-TIMI 53 Étude EXAMINE Étude TECOS Paramètre principal Paramètre composé regroupant le décès CV, l IM ou l AVC ischémique 14 Saxagliptine Placebo 24 Alogliptine Placebo SAVOR-TIMI EXAMINE Jours Mois TECOS Placebo Sitagliptine 19

20 Étude SAVOR-TIMI 53 Étude EXAMINE Étude TECOS Insuffisance Cardiaque 20

21 Étude SAVOR-TIMI 53 Étude EXAMINE Étude TECOS Insuffisance Cardiaque 21

22 Inhibiteurs de la DPP- 4: Sitagliptine* Alogliptine* Saxagliptine Linagliptine* Mono Mono Mono Indications Bithérapie Metformine Pioglitazone Trithérapie Metf + Sulfo Metf + Pio Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Metformine + Pio Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Metf + Sulfo Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Metf + Sulfo Insuline Insuline Insuline Codes RAMQ Combo EN 150 Janumet EN 150 Kasano EN 150 Komboglyze EN 150 Jentadueto Codes RAMQ EN 148 Metformine EN 167 MONO EN 148 Metformine EN 149 Sulfo EN 167 MONO EN 148 Metformine EN 149 Sulfo FORMULAIRE 22

23 ? HBA1c < 7% Sans prise de poids Sans hypoglycémie Habitudes de vie Cesser Repaglinide Chirurgie Bariatrique Insuline?

24 Lignes Directrices de l Association Canadienne de Diabète août 2016 Santé Canada approuve une nouvelle indication pour les comprimés JARDIANCEMC (empagliflozine) chez les adultes atteints de diabète de type 2 et d une maladie cardiovasculaire établie Approbation basée sur les résultats de l étude clinique cardiovasculaire EMPA-REG OUTCOME ayant démontré que l empagliflozine avait significativement réduit l incidence de décès d origine cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 et d une maladie cardiovasculaire établie1.

25 Patients présentant un événement (%) Paramètre principal Étude EMPA-REG L empagliflozine était supérieure au placebo Délai avant la survenue d un premier décès d origine CV, IM non fatal ou AVC non fatal RR = 0,86 (IC à 95,02 % : 0,74 à 0,99) p = 0,04 14 % Placebo Empagliflozine N bre de patients Empagliflozine Placebo Mois CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; RR = risque relatif. D après Zinman, B. et coll., N Engl J Med, 17 sept [publication électronique avant impression].

26 - 14 % - 38 %

27 - Indications approuvées au Canada pour les inhibiteurs du SGLT-2 - Couverture RAMQ RAMQ FORMULAIRE Inhibiteurs du SGLT-2 Monothérapie Contreindication ou intolérance à la metformine BITHÉRAPIE En appoint à MET SU i DPP-4 PIO Monographie d INVOKANA TM (canagliflozine), Janssen Inc., 2014 Monographie de FORXIGA (dapagliflozine), AstraZeneca, 2014 Monographie de Jardiance (empagliflozine), Boehringer Ingellheim, juillet 2015 TRITHÉRAPIE En appoint à MET + SU MET + PIO Avec INSULINE (+/- metformine) DAPA gliflozine (FORXIGA) Sita CANA gliflozine (INVOKANA) + EMPA gliflozine (JARDIANCE) RAMQ 0 Couverture DAPA + MET (XIGDUO) Sita CANA + MET (INVOKAMET) 27

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29 ? HBA1c < 7% Sans prise de poids Sans hypoglycémie Habitudes de vie Cesser Repaglinide Chirurgie Bariatrique > 60 Cesser Saxa/Met Débuter Metformine + Empagliflozine si Débuter Metformine + Canagliflozine Débuter Metformine ou Sita/Met + Dapagliflozine

30 - TFGe < 60 - Incontinence urinaire - Infections génito-urinaires - Prudence si risque d hypovolémie - Patient non fiable - Perte de poids INVOLONTAIRE AVEC détérioration simultanée du contrôle glycémique - Cancer de la vessie??? idpp4 aglp1 isglt2 30

31 911 Je suis diabétique Je prends un de ces médicaments: Sulfonylurées Anti-inflammatoires Metformine Enzyme de conversion (ACEI/ARA) Diurétiques Inhibiteurs SGLT2 Fièvre Vomissements Diarrhée Déshydratation Impossible de boire ou manger A jeun pour un examen de radiologie A jeun pour une opération Je prends un inhibiteur SGLT2 A l urgence, je présente ceci: - RISQUE D ACIDOCÉTOSE EUGLYCÉMIQUE - MESUREZ LES CORPS CÉTONIQUES MÊME SI GLYCÉMIE < 14 Je bois de L EAU sur la plage Si je bois de l alcool j alterne avec de l eau pour demeurer hydraté Je mange avec modération pour éviter les hyper et les hypoglycémies

32 ? HBA1c < 7% Sans prise de poids Sans hypoglycémie < 60 Cesser Saxa/Met Débuter metformine + Agoniste du GLP-1?

33 Regard critique sur le traitement actuel de mon patient METFORMINE SAXAGLIPTINE EFFET INCRÉTINE GLUCOSE DÉPENDANT INSULINE dépendant Inhibiteurs de la DPP-4: Sitagliptine Saxagliptine Linagliptine Alogliptine Agonistes du GLP-1: Injectables Exénatide Bid (Byetta) et hebdomadaire (Bydureon) Liraglutide Die (Victoza) Dulaglutide hebdomadaire (Trulicity) LEADER 33 Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:

34 Augmentation des taux plasmatiques de GLP-1 Effets du GLP-1 : lien entre dose-réponse, effets bénéfiques et indésirables Vomissements Diarrhée Nausées Douleur abdominale appétit ingestion d aliments = perte de poids Taux de GLP-1 atteints à l aide des agonistes des rglp-1 vidange gastrique Les effets SUR LA SÉCRÉTION HORMONALE dépendent DE LA GLYCÉMIE DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 sécrétion d insuline sécrétion de glucagon = meilleure maîtrise glycémique Taux de GLP-1 atteints à l aide des inhibiteurs de la DPP-4 Holst JJ et coll. Trends Mol Med 2008;14:

35 Liraglutide (Victoza) Dulaglutide (Trulicity) Diabète de type 2 Contrôle inadéquat Avec la Metformine > 30 Essai préalable d un idpp4 35

36 Étude LEADER Paramètre principal Décès d origine CV, IM non fatal, AVC non fatal The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June , New Orleans, LA, USA. 36

37 SAVOR LEADER Empa-Reg TECOS X idpp4 Pancréatite aglp-1 aglp1 Pancréatite MEN 2 Cancer médullaire thyroïde Gastroparésie isglt2 Diurétiques / TA Déshydratation Statut vs insuline endogène 37

38 EN CONCLUSION: 1- Individualiser le traitement requiert une vision globale du patient 2- Il faut savoir à qui prescrire X thérapie 3- Il faut peut-être davantage savoir à qui ne pas prescrire X thérapie 38