Actualités en cancérologie Impacts en soins de support Cancer bronchique

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1 Actualités en cancérologie Impacts en soins de support Cancer bronchique Virginie Westeel Pneumologie, CHU Besançon

2 Liens d intérêt Roche Lilly Astra Zeneca Boehringer Ingelheim

3 Dans les CBNPC Diagnostic moléculaire Mutés EGFR Transloqués ALK Sauvages L immunothérapie Des études spécifiques SOS

4 Un diagnostic moléculaire 0,8 0,9 Mut act EGFR 9,5 Mut res EGFR Mut HER2 53,8 27 Mut KRAS Mut BRAF Mut PI3K Réarrangement ALK prélèvements 3,7 2,6 1,7 Inconnu/autres Temps jusqu à traitement Multiplicité et renouvellement des prélèvements Biomarqueurs France - ASCO D'après Barlesi F et al., abstr. 8000

5 INDISPENSABLE Mutation dans plus de 1 gène 4 % EGFR (autres) 6 % HER 2 % BRAF 2 % MET PIK3CA 1 % 1 % NRAS 1 % MEKA < 1 % Pas de mutation détectée 37 % ALK 8 % EGFR 15 % KRAS 25 % Lung Cancer Mutation Consortium 733 spécimens ; recherche de 10 drivers oncogéniques WCLC 2013 Kris M, abstr. PL03.08

6 Probabilité de SG Probabilité de SG Et un ciblage thérapeutique moléculaire indispensable WCLC Besse B, abstr. O27.07 Tous patients (n = 198) 1,0 Orienté Non orienté 0,8 p < 0,001 0,6 0,4 1 0,8 0,6 0, Mois 0,4 0,2 Pas de driver 2,1 ans (1,8-2,5) Driver et thérapie ciblée 3,5 ans (3,2-4,6) Driver et PAS de thérapie ciblée 2,4 ans (1,8-2,9) Années WCLC 2013 Kris M, abstr. PL03.08 Survie médiane (IC 95 )

8 LUX-Lung : design Adénocarcinome pulmonaire stade IIIB/IV Randomisation 2:1 Stratification par types de mutations (Del19/L858R/autres) LUX-Lung 3 (n = 345 ; 73 % asiatiques/27 % caucasiens) LUX-Lung 6 (n = 364 ; asiatiques) Cisplatine + pémétrexed 75 mg/m mg/m 2 i.v. /21j, jusqu à 6 cycles Afatinib 40 mg/j b Cisplatine + gemcitabine 75 mg/m mg/m 2 J1, J8, i.v. /21j, jusqu à 6 cycles Afatinib (n = 230) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Cis/Pem (n = 115) Afatinib (n = 242) Cis/Gem (n = 122) Mutation EGFR, n (%) Del (49) 57 (50) 124 (51) 62 (51) L858R 91 (40) 47 (41) 92 (38) 46 (38) autres 27 (12) 11 (10) 26 (11) 14 (11) ASCO Yang JCH et al., abstr actualisé

9 Probabilité de survie globale Probabilité de survie globale LUX-Lung : Résultats Del19 L858R Afatinib chimiothérapie 0.6 Afatinib chimiothérapie Temps (mois) Temps (mois) Afatinib (n=236) Del19 Chimio (n=119) Afatinib (n=183) L858R Chimio (n=93) Médiane, mois HR (95% CI), P value 0.59 ( ), P= ( ), P= ASCO Yang JCH et al., abstr actualisé

10 LUX-LUNG 8 CBNPC métastatique (stade IIIB/IV) Histologie épidermoïde 4 cycles de chimiothérapie par doublet à base de platine ECOG PS 0-1 R Afatinib 40 mg QD n = 335 Traitement en cours (n = 70) Erlotinib 150 mg QD n=334 Traitement en cours (n = 69) Traitement jusqu à progression ou effet indésirable inacceptable Critères d exclusion: Absence de progression Traitement anti-egfr Métastases cérébrales actives Pneumopathie interstitielle Objectif principal : survie sans progression Objectifs secondaires : survie globale, réponse, contrôle de la maladie, tolérance, qualité de vie Goss et al. ESMO Abstract 1222O modifié

11 LUX-LUNG 8: toxicité de l afatinib et de l erlotinib Afatinib (n = 329) n (%) Erlotinib (n = 332) n (%) Tous grades G3 G 4 Tous grades G 3 G 4 Toutes toxicités 298 (91) 75 (23) 4 (< 1) 266 (80) 48 (15) 1 (< 1) Diarrhée 218 (66) 30 (9) 2 (< 1) 103 (31) 7 (2) 1 (< 1) Stomatite 90 (27) 11 (3) 28 (8) Nausées 38 (12) 3 (1) 24 (7) 3 (1) Vomissements 25 (8) 2 (< 1) 10 (3) 2 (< 1) Fatigue 44 (13) 3 (1) 43 (13) 6 (2) Anorexie 38 (12) 3 (1) 34 (10) 2 (< 1) Paronychie 35 (11) 1 (< 1) 14 (4) 1 (< 1) Rash/Acné 208 (63) 18 (6) 221 (67) 30 (9) Prurit 29 (9) 1 (< 1) 36 (11) Sécheresse cutanée 27 (8) 2 (< 1) 34 (10) Goss et al. ESMO Abstract 1222O modifié

12 EGFR mutés à la progression Weickhardt. J Thorac Oncol 2012;7:

13 Et de nouveaux prélèvements nécessaires Ohashi. J Clin Oncol 2013;31:

14 Best percentage change from baseline in target lesion size Best percentage change from baseline in target lesion size TKI EGFR 3 ème génération : L AZD9291 phase I, 253 patients, CBNPC EGFR muté, Résistance acquise à TKI EGFR de 1ère génération T790M+ (centralisé) - ORR (confirmées) : 61 % (78/127 ; IC 95 : 52-70) - DCR : 95 % (121/127 ; IC 95 : 90-98) 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg N (127) ORR (%) T790M- (centralisé) - ORR (confirmées) : 21 % (13/61 ; IC 95 : 12-34) - DCR : 61 % (37/61 ; IC 95 : 47-73) 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg N (61) ORR (%) ESMO 2014 Yang J, abstract 449PD, actualisé

15 Best percentage change from baseline in target lesion size Best percentage change from baseline in target lesion size Profil de tolérance des ITK EGFR de 3 ème génération : L AZD9291 In patients with centrally tested T790M+ tumours Rash - Confirmed ORR was 61 % (78/127 ; IC 95 : 52-70) - DCR was 95 % (121/127 ; IC 95 : 90-98) tous grades 32 % - pas de grade 3-4 Diarrhée mg 40 mg 80 mg mg tous grades 33 % - G3-4 : 1 % 240 mg N (127) ORR (%) In patients with centrally tested T790M- tumours - Confirmed ORR was 21 % (13/61 ; IC 95 : 12-34) - DCR was 61 % (37/61 ; IC 95 : 47-73) 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg N (61) ORR (%) ESMO 2014 Yang J, abstract 449PD, actualisé Shepherd FA, NEJM 20005

16 Réponse (%) Probabilité de survie CO-1686 CBNPC avancés EGFR mutés ayant progressé sous ITK EGFR T790M+ (analyse centralisée) (n = 40) T790M+ (analyse centralisée) (n = 40) mg x2 FB/500 mg HBr 750 mg x2 HBr * En cours 625 mg x2 HBr mg x2 HBr 1,0 0,8 Censures 20 0, * * 0,4 SSP médiane non atteinte; Estimation actuellle> 12 mois * * * * * * * * * Taux de réponses : 58 % * * * * * * * * * * * * * 0,2-80 * * * * * * * SSP(jours) ASCO Sequist LV, abstr actualisé

17 CO-1686 : tolérance Sur 72 patients : Médiane de 3 lignes antérieures (dont 2 ITK EGFR) Toxicité : hyperglycémie G3 22 % allongement QT G3 5 (7 %) Nausées G1-2 (33 %), vomts G1-2 (24 %), anorexie G1-2 (20 %) diarrhée (23 % G1-2) rash (4 % tous grades) ASCO Sequist LV, abstr actualisé

19 PROFILE 1014 Critères d inclusion CBNPC non épidermoïde Translocation ou inversion d ALK Non prétraités Stratification ECOG PS 0-1 vs 2 Métastases cérébrales stables Asie vs NON Asiatique Objectif principal : SSP Objectifs secondaires RO % SG Tolérance Qualité de vie R n = 343 n = 172 n = 171 Crizotinib 250 mg x 2/j Pémétrexed/cisplatine ou Pémétrexed/carboplatine Crossover crizotinib ESMO Solomon B, abstr. 1225O

20 PROFILE 1014 : caractéristiques des patients Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) Âge médian Hommes (%) 68 (40) 63 (37) Tabagisme Jamais fumeur (%) 106 (62) 112 (65) Ancien fumeur (%) 56 (33) 54 (32) Fumeur (%) 10 (6) 5 (3) Adénocarcinome (%) 158 (92) 159 (93) Métastase cérébrale (%) 45 (26) 47 (27) ECOG PS 0-1 (%) 161 (94) 163 (95) ESMO Solomon B, abstr. 1225O

21 Probabilité de SSP PROFILE 1014 : Survie Événements Médiane, mois Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 172) 100 (58) 137 (80) 10,9 7,0 40 HR (IC 95 ) p 0,45 (0,35-0,60) < 0, Mois Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p RO % 74 (128) 45 (77) < 0,0001 ESMO D après Solomon B et al., abstr. 1225O

22 Profil de toxicité du crizotinib Audigier-Valette C, Bull cancer 2014

23 Gestion des toxicités du crizotinib Audigier-Valette C, Bull cancer 2014

27 Étude de phase III REVEL : Design CBNPC stade IV Évolution durant/au décours d une L1 (CT associée à un sel de platine) ± traitement de maintenance Tt antérieur par Bev autorisé Toute histologie ECOG 1 n = R Bras A Docétaxel 75 mg/m 2 + IMC-1121B 10 mg/kg toutes les 3 semaines Bras B Docétaxel 75 mg/m 2 + placebo toutes les 3 semaines Traitement jusqu à : progression de la maladie toxicité inacceptable retrait de consentement Facteurs de stratification : ECOG PS Sexe Traitement de maintenance antérieur Zone géographique Critère principal : survie globale (n = 869 événements) ASCO Pérol M et al., abstract LBA8006, actualisé

28 REVEL : Caractéristiques des patients Ram + doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) Âge (médian, années) Hommes (%) 419 (66,7) 415 (66,4) Histologie épidermoïde (%) 157 (25) 171 (27,4) Histologie non épidermoïde (%) 465 (74) 447 (71,5) EGFR muté (%) 15 (2,4) 18 (2,9) Bevacizumab antérieur (%) 88 (14) 92 (14,7) Taxane antérieur (%) 153 (24) 149 (23,8) RC/RP/ST en 1 re ligne (%) 420 (66,9) 417 (66,7) ASCO Pérol M et al., abstract LBA8006, actualisé

29 Survie sans progression Survie globale REVEL : Survie Médiane (IC 95 ) Censurés Médiane (IC 95 ) Censurés RAM + DOC PL + DOC 4,5 (4,2-5,4) 3,0 (2,8-3,9) 11,1 % 6,7 % RAM + DOC vs PL + DOC HR stratifié (IC 95 ) = 0,762 (0,677-0,859) log-rank stratifié p < 0, RAM + DOC PL + DOC 10,5 (9,5-11,2) 9,1 (8,4-10,0) 31,8 % 27,0 % RAM + DOC vs PL + DOC HR stratifié (IC 95 ) = 0,857 (0,751-0,979) log-rank stratifié p = 0, RAM + DOC 20 PL + DOC Mois RAM + DOC PL + DOC Mois Ram + doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) RC/ RP (%) 3 (0,5)/ 141 (22,5) 2 (0,3)/ 83 (13,3) Stable (%) 258 (41,1) 244 (39,0) Progression (%) 128 (20,4) 206 (33,0) ASCO Pérol M et al., abstract LBA8006, actualisé

30 REVEL : Survie Ram + doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) Hémorragie de grade 3 % 2,4 2,3 Épistaxis de grade 1-2 % 18,2 6,3 Neutropénie de grade 3 % 48,8 39,8 Neutropénie fébrile de grade 3 % 15,9 10 HTA de grade 3 5,4 1,9 ASCO Pérol M et al., abstract LBA8006, actualisé

31 Des résultats concordants Ramlau, J Clin Oncol 2012 Reck, Lancet Oncol 2014

32 Des stratégies des poursuite des antiangiogéniques

33 Des antiangiogéniques audelà de la deuxième ligne : ULTIMATE

35 Cancer et immunité Phase infra clinique Phase clinique

36 Réponse lymphocytaire T antitumorale Chen, Mellman, Immunity 2013 Jul 25;39(1):1-10.

37 Mécanismes d échappement de la tumeur au système immunitaire Vesely et al Ann Rev Immunol Motz & Coukos Immunity 2013

38 L immunothérapie : Principes les inhibiteurs des points de contrôle Brahmer JR, J Clin Oncol 2013

39 L immunothérapie : les inhibiteurs des points de contrôle

40 Effets attendus des inhibiteurs de points de contrôle Discussion Paz-Ares L, ESMO 2014

41 Change from baseline (%) Change from baseline (%) Change from baseline (%) Change from baseline (%) Essai de phase I du MEDI CBNPC Réduction tumorale par histologie (n = 135) Épidermoïde (n = 52) Non-épidermoïde (n = 83) Réponses PDL1+ 25 % PDL1-10 % Semaines Semaines Réduction tumorale par status PD-L1 (n = 102) PD-L1+ (n = 44) PD-L1- (n = 52) Semaines Semaines 41 ESMO Antonia, S-H. Abstract 1325P actualisé

42 Pembrolizumab : Etude KEYNOTE 001 Cohorte d expansion Non randomisé (n=33) Tumeurs PD-L1 + 2 TTT antérieurs Non randomisé (n=40) Tumeurs PD-L1-2 TTT antérieurs Randomisé (n=144) Tumeurs PD-L1 + 1 TTT antérieurs Randomisé (n=45) Tumeurs PD-L1 + Aucun TTT antérieurs Non randomisé (n=45) Tumeurs PD-L1 + 1 TTT antérieurs Pembro 10 mg/kg /3 sem Pembro 10 mg/kg /3 sem Pembro 10 mg/kg /3 sem Pembro 10 mg/kg /2 sem Pembro 2 mg/kg /3 sem Pembro 10 mg/kg /3 sem Pembro 10 mg/kg /2 sem Pembro 2 mg/kg /3 sem Objectif principal : RO% RECIST (revue indépendante) Objectif secondaire : IrRC Pembrolizumab jusqu à toxicité, progression ou décés ESMO Garon AB et al., LBA43

43 Pembrolizumab : Etude KEYNOTE 001 N RO % (IC 95%) total (16-27) Naïf Déjà traité Réponse partielle Progression Traitement en cours Semaines ESMO Garon AB et al., LBA43

44 Des toxicités auto-immunes abdominales Toxicités (2 % G3-4) Signes Bilan Colite Diarrhée - Appel en cas de diarrhée - Syndrome inflammatoire - Sigmoïdo/coloscopie + biopsies - Si biopsie + : ophtalmo (uvéite?), Calprotectine (selles) Foie Douleur hypocho ndre droit, Nausées Vomissements - bilirubine + ASAT ALAT. Stop si 3 fois N ou G2 - Imagerie hépato-biliaire - AAN, panca, Ac anti-muscles lisses, Ac anti-microsomes foie rein - Cs hépato, biopsie Traitement Anti PD1/L1 Corticoides si G 3 Corticoïdes +/- cellcept - Stop si colite G 2 - Reprise si résolution (biopsies -) et corticoïdes 10 mg/j Foie M- : Stop si ASAT ALAT >10x LSN ou bilirubine totale >5x LSN, Foie M+ : stop si doublement ASAT ALAT ou élévation bilirubine Reprise selon bio. et corticoïdes 10 mg/j

45 Des toxicités auto-immunes dermatologiques et endocrines Toxicités (2 % G3-4) Signes Bilan Traitement Anti PD1/L1 Rash Avec ou sans prurit - Cs dermato si persiste ou sévère - Biopsie si possible Hypothyroïdie Hypopituitarisme Insuff surrénalienne Hyponatrémie Hyperkaliémie diabète Fatigue myalgies impotence changement de comportement constipation - TSH T4L - Prolactine - Cortisol - Iongramme - Glycémie, peptide C, Ac antigad, Cs diabétologie Faible : anti - histaminiques Sévère : corticoïdes topiques ou systémiques aspécifique Hypothyroïdie : stop pendant la phase symptomatique jusqu à disparition des symptômes

46 Toxicité pulmonaire Signes Bilan Traitement Anti PD1/L1 Dyspnée toux fatigue hypoxie infiltrats (verre dépoli) - Diagnostic différentiel : cœur, infection, cancer, EP - GDS, scanner thorax haute résolution, fibro + LBA, EFR- DLCO, biopsie si possible - Verre dépoli progressif asymptomatique : prednisone 10 mg/j - Hypoxie aigüe, dyspnée G3 : corticothérapie IV haute dose Stop si corticoïdes Reprise si disparition des symptômes et normalisation du scanner et corticoïdes 10 mg/j

48 Variation médiane depuis l inclusion (kg) Variation médiane depuis l inclusion (kg) Syndrome cachexie-anorexie : L anamoréline, analogue de la ghréline Amaigrissement >5 % en 6 mois ou IMC<20 kg/m 2 1,2 0,8 0,4 0-0,4-0,8 Masse maigre p < 0,0001-0,44 (n = 158) 1,10 (n = 316) ROMANA Poids p < 0,0001 0,14 (n = 141) 2,20 (n = 283) -1,2 Variation médiane ANAM : 1,10 kg (IC 95 : 0,76-1,42) Placebo : -0,44 kg (IC 95 : 0,88-0,20) ANAM Placebo Temel J et al., abstract 1483O_PR, actualisé

49 Toxicités : discordances médecin/patient 1090 patients inclus dans 3 essais (2 ds le cancer bronchique M+) Analyse des 3 premiers cycles ESMO 2014, Di Maio M, abstract 14800

50 Conclusions Même si les prélèvements paraissent pénibles et l attente longue, préserver la biologie moléculaire Des traitements seront très prochainement sur le marché, avec des nouveaux profils de toxicité (thérapies ciblées, immunothérapie) Les anti-angiogéniques pourraient s étendre à plusieurs lignes (et à d autres histologies)