Traitement prophylactique des levures en réanimation

Transcription

1 Traitement prophylactique des levures en réanimation Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation CHU d Amiens

2 Sepsis sévère et choc septique Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation 15,2% 41,6% 38,4% C. non albicans 22% Autres 8% C.albicans 70% (Vincent, Crit Care Med 2006)

3 Infection en réanimation patients dans 1265 réanimations en Europe un jour donné dont 51% étaient infectés (Epic 2) Anaérobie (3%) Autres (6%) Candida (12%) CGP (34%) BGN (45%) (Vincent, JAMA 2009)

4 Facteurs de risque de candidémie Très nombreux facteurs décrits: Neutropénie Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) Colonisation préalable Antibiothérapie antérieure Chirurgie abdominale lourde Insuffisance rénale Corticothérapie ou anti-h 2 Gravité de la maladie Durée de séjour en réanimation (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

5 Adhésion colonisation Invasion neutropénie brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Dissémination (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

6 Place du traitement préventif Définitions???: Traitement prophylactique: traitement donné à toute une classe de population (réanimation, chirurgie digestive.) Traitement préemptif: traitement donné à une population colonisée à levure avec d autres facteur de risques mais qui n ont pas de signes de candidose systémique Traitement probabiliste: signes d infection systémique après élimination des étiologies bactérienne chez des patients à risque (Dupont, Réanimation 2007)

7 n = 39 patients Index Colonisation Développement d un index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés IC > 0,5 è Se 100 % ; Sp 69 %; VPP 66 %; VPN 100 % (Pittet, Ann Surg 1994)

8 Index de colonisation Analyse multivariée des facteurs de risques d infection à Candida spp : Apache II : OR 1,03 par point, IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007 Index colonisation corrigé : OR 4 IC 95 % [2,2-7,4] p 0,001 (Pittet, Ann Surg 1994)

9 Règle clinique (1) Etude de 1251 patients de réanimation chirurgicale 36 cas de candidose invasive pendant le séjour 4 facteurs indépendant de candidose invasive Diabète insulinodépendant EER ATB large spectre Nutrition parentérale 20% 15% 10% 16,6% Règle + Règle - 5% 5,1% 0% Candidose (Papithou, Med Mycol 2005)

10 Règle clinique (2) Etude rétrospective multicentrique de 2890 patients 84 infections prouvées à candida Table 2 Post-hoc performance of selected predictive rules on the complete population analyzed Rule a (n=2,890) Rule description 1(n=2,889) Any antibiotic use (day 1 3) AND CVC (day 1 3) 2(n=2,879) Any antibiotic use (day 1 3) AND CVC (day 1 3) AND at least one of the following additional risk factors: any surgery (day 7 0); immunosuppressive use (day 7 0); pancreatitis (day 7 0); TPN (day 1 3); any dialysis (day 1 3); steroid use (day 7 3) 3(n=2,859) Any antibiotic use (day 1 3) OR CVC (day 1 3) AND at least two of the following additional risk factors: any surgery (day 7 0); immunosuppressive use (day 7 0); pancreatitis (day 7 0); TPN (day 1 3); any dialysis (day 1 3); steroid use (day 7 3) No. of patients selected by rule (% of total) No. of cases selected by rule (% of total) Infection rate among IC patients Not selected by rule (%) Selected by rule (%) Relative risk b p-value c Sensitivity Specificity PPV NPV 1,801 (62.3) 78 (88.6) (2.45, 9.06) < (31.8) 58 (65.9) (2.69, 6.39) < (10.6) 30 (34.1) (2.85, 6.67) < (Ostrosky-Zeichner, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007) IC invasive candidiasis, CVC central venous catheter, TPN total parenteral nutrition, PPV positive predictive value, NPV negative predictive value a Outcome information was available for a total of 2,890 subjects. Because some of these subjects had missing information for some risk factors, the assessment of performance for each particular 274 Eur J Clin Microbiol Infect D

11 Règle clinique (3) Essai de créer un score plus performant, rétrospectif Utilisation du score antérieur en ajoutant d autres facteurs 597 patients inclus (Ostrosky-Zeichner, Mycoses 2009)

12 Règle clinique (4) Etude rétrospective chez 352 patients (cas/contrôle) Que des études rétrospectives, VPN +++ (Hermsen, Crit Care 2011)

13 «Candida score» Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida Définitions des infections stricte (pas d infections urinaires ++) 4 FDR indépendants d infection trouvés: Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39] (Leon, Crit Care Med 2006)

14 «Candida score» Développement d un score en fonction des coefficients de l analyse multivariée: Présence élément suivant Nutrition parentérale totale Colonisation multiple à Candida Sepsis sévère Chirurgie admission Points 1 point 1 point 2 points 1 point Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74% (Leon, Crit Care Med 2006)

15 «Candida score» n Etude de 1107 patients restant plus de 7 jours en réanimation: 834 patients colonisés à candida et 58 candidoses prouvées Candida score 3 (IC 95%) Index colonisa6on 0,5 (IC95%) Aire sous ROC 0,77 (0,71-0,83) 0,63 (0,56-0,71) Sensibilité 77,6 (66,9-88,3) 72,4 (60,9-83,9) Spécificité 66,2 (63,0-69,4) 47,4 (44,0-50,8) Valeur prédicnve posinve 13,8 (10,0-17,5) 8,7 (6,2-11,3) Valeur prédic6ve néga6ve 97,7 (96,4-98,9) 96,1 (94,2-98,0) (Leon, Crit Care Med 2009)

16 Etudes publiées (n=14) Author Year Popula6on Pa6ents Colonisa6on Number Treatment Dose Dura6on Type Ables 2000 Surgical ICU KTVc, PTN, MV>48h, Broad ATB 24% 119 fluconazole 400 mg NA pre- empnve ARDS Network 2000 Acute lung injury No risk factors NA 234 ketoconazole 400 mg 48h a`er MV ann- inflammatory Eggigmann 1999 Surgical ICU DigesNve surgery 40% 49 fluconazole 400 mg 16 d prophylaxis Garbino 2002 ICU SDD, MV > 48h 48% 220 fluconazole 100 mg end MV pre- empnve Havlicek 2008 ICU Risk score 10 NA 147 Itraconazole 400 mg NA pre- empnve He 2003 Surgical ICU Acute pancreanns NA 75 fluconazole 100 mg NA prophylaxis Jacobs 2003 ICU SepNc shock 6% 71 fluconazole 200 mg Parizkova 2000 ICU MV > 48h, ATB > 24h, ICU admi < 5d shock duranon ann- inflammatory NA 38 fluconazole 100 mg ICU LOS prophylaxis Pelz 2001 Surgical ICU ICU LOS 3d 75% 260 fluconazole 400 mg ICU LOS prophylaxis Sandven 2002 DigesNve surgery PeritoniNs NA 109 fluconazole 400 mg 1 dose prophylaxis Savino 1994 Surgical ICU ICU LOS 2d NA 292 ketoconazole 200 mg ICU LOS prophylaxis Schuster 2008 ICU ICU LOS 4d, fever > 4d, Broad ATB 21% 270 fluconazole 800 mg 14 d pre- empnve Slotman 1987 Surgical ICU 3 risk factors/14 20% 74 ketoconazole 200 mg ICU LOS pre- empnve Yu 1993 ICU Sepsis NA 56 ketoconazole 200 mg ICU LOS ann- inflammatory

17 Etudes non publiées (n=3) Author Year Popula6on Pa6ents Colonisa6on Number Treatment Dose Dura6on Type Ostroski- Zeichner 2013 ICU Clinical score NA 219 caspofongine 50 mg ICU duranon pre- empnve NCT ICU High risk NA 102 micafongine 100 mg ICU duranon pre- empnve INTENSE 2013 ICU Intra- abdominal infecnons NA 241 micafongine 100 mg At least 72h pre- empnve AnN- Inflammatoire 17,60% Pré- empnf 47,10% Prophylaxie 35,30%

18 Prophylaxie Etude prospective randomisée de patients chirurgicaux (n=249) 31 infections (12%) (pb définitions ++) 50% 40% P=0.09 Fluconazole Placebo 30% 20% 10% 0% Yeast infecnon (Peltz, Ann Surg 2001)

19 N=101 N=103 P=.15

20 Mortalité de 39,6% groupe fluconazole vs 39,8% groupe placebo (Garbino, Intensive Care Med 2002)

21 270 patients à risque en réanimation randomisés fluconazole (800mg/j pendant 15j) vs placebo 60% 50% 40% 30% 55% 57% 54% 51% Fluconazole Placebo 20% 10% 5% 9% 16% 10% 0% Echec Non résolunon fièvre Candidose invasive Tt annfongique autre Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo (Schuster, Ann Int Med 2008)

22 Méta-analyse? Impact sur la mortalité (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006)?? (Dupont, Réanimation 2007)

23 Métaanalyse: mortalité (Dupont, données personnelles)

24 Mortalité: impact de la qualité méthodologique (Dupont, données personnelles)

25 Mortalité: biais Test de Begg: p=0,004 Test de Egger: p=0,001 (Dupont, données personnelles)

26 Méta-analyse? Impact sur les infections (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006)?? (Dupont, Réanimation 2007)

27 Infections (Dupont, données personnelles)

28 Infections: impact de la qualité méthodologique (Dupont, données personnelles)

29 Infection: biais Test de Begg: p=0,009 Test de Egger: p=0,005 (Dupont, données personnelles)

30 Prophylaxie non absorbable? Métanalyse de 15 études (amphob ou nystatine) Infections urinaire OR=0,3-IC95% [0,10-0,74] Infections respiratoires OR=0,6-IC95% [0,28-1,16] Candidémies OR=0,5-IC95% [0,17-1,58] Mortalité OR=0,9-IC95% [0,77-1,05] En faveur du traitement En faveur du placebo (Ho, Crit Care Med 2005)

31 Impact écologique de l utilisation de fluconazole? Comparaison de 2 périodes d utilisation de fluconazole en prophylaxie (Magill, Ann Surg 2009)

32 Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans (Chow, Clin Infect Dis 2008)

33 Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 339 candidémies en Espagne dont 52% de C. albicans et 48% de Candida non albicans (Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2010)

34 Facteurs de risque de souche résistante au fluconazole 226 candidémie dont 30 résistantes au fluconazole (13,3%) Facteurs de risques indépendants de souche fluco R en analyse multivariée: Insuffisance rénale chronique sous jacente: OR 4,8 IC95% [1,5-15,9] Neutropénie: OR 4,9 IC95% [1,5-16,2] Exposition antérieure au fluconazole: OR 5,1 IC 95% [1,7-15,6] (Garnacho-Montero, Antimicrob Agents Chemother 2010)

35 Et les échinocandines? 2441 candidémies CMI de 0,77 à 2,31 P=0,001 n Fdr indépendants d infection avec une souche de sensibilité diminuée: ü Au fluconazole: n Age 15 ans: OR=2,45 [1,39-4,31] n Expo fluco: OR=2,17 [1,51-3,13] ü A la caspofongine: n Age<15 ans: OR=2,53 [1,43-4,48] n Expo caspo: OR 4,79 [2,47-9,28] CMI de 0,07 à 0,16 P<0,001 (Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2010)

36 Conclusions Ne pas inclure les études dont l objectif était de tester l effet anti-inflammatoire des azolés Aucune évidence de diminution de mortalité à la fois avec les attitudes prophylactiques que préemptives. Toutes les études montrent une diminution du nombre d infections avec les 2 attitudes, mais aucune isolément n est significative. Biais +++ De plus les définitions d infections fongiques utilisées dans les études sont très discutables incluant les infections sur sonde urinaires, les pneumopathies Enfin, on a beaucoup de mal à croire que la diminution du nombre d infections n est absolument pas associée à une diminution de mortalité chez des patients aussi graves