NO et Flolan dans le syndrome de détresse respiratoire aigu

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Ségolène Laroche
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1 NO et Flolan dans le syndrome de détresse respiratoire aigu Dave Brindamour Pharmacien, soins intensifs Journée internationale en ventilation artificielle

2 Plan Introduction ARDS Vasodilatateurs pulmonaires Oxyde nitrique (NO) Prostaglandines (PGI2) Conclusion

ARDS Incidence environ 75-80 /100 000 pers.

3 ARDS Incidence environ / pers. / an Mortalité élevé Environ 40 % Causes (Il en existe >60) Primaire (pneumonie, aspiration, contusion ) Secondaire (Sepsis, trauma, pancréatite ) Maladie très hétérogène NEJM. 2005;353(16):

4 Nouvelle définition Temps: < 1 semaine suivant l insulte primaire Opacité bilatérale Œdème pulmonaire n étant pas secondaire à l insuffisance cardiaque ou surcharge volémique Ratio PaO2 /FiO mm Hg: ARDS léger mm Hg : ARDS modéré < 100 mm Hg : ARDS sévère JAMA. 2012;307(23):

cardiaque ou surcharge volémique Ratio PaO2 /FiO2 200 300 mm Hg: ARDS

5 Pathophysiologie NEJM 2000;342:

6 «Mismatch» V/Q Transfus Med Hemother 2008;35:80 88

7 Vasodilatateurs pulmonaires Hypoxémie réfractaire Mécanisme de vasoconstriction capillaire Mismatch V/Q Dilatation sélective des vaisseaux dans les régions mieux ventilées Recrutement du flot sanguin des unités ventilatoires pauvrement ventilées vers les unités bien ventilées Amélioration de l oxygénation Amélioration de l hypertension pulmonaire

ventilées Recrutement du flot sanguin des unités ventilatoires pauvrement ventilées

8 Sites d action Crit Care Med 2005;33(3):S188-S195

9 Vasodilatateur pulmonaire idéal Sélectivité pulmonaire Aucun effet sur TAM Résistance vasculaire pulmonaire et PAP Améliore match V/Q PaO2 Administration facile Coût

10 Vasodilatateurs systémiques ou inhalés? Respir Care 2007;52(7):

11 Effet sur la PaO2 Am J Respir Crit Care Med 1998;157:

12 Effet sur la TAM Am J Respir Crit Care Med 1998;157:

13 HTAP en ARDS Respir Care 2007;52(7):

14 Effet sur la PAP Am J Respir Crit Care Med 1998;157:

15 Insuffisance cardiaque droite en ARDS PAP + Post-charge VD Consommation myocardique O2 Perfusion coronarienne Compression VG Pré- Charge VG FEVG + DC + TA MOF Ischémie Contractilité + FEVD Respir Care 2010;55(2):

coronarienne Compression VG Pré- Charge VG FEVG + DC +

16 Effets vasodilatateurs inhalés Amélioration de l oxygénation Permet l utilisation de FIO2 plus basse Évite d utiliser haut PEEP Évite l utilisation d autres thérapies de secours potentiellement dommageables Environ 60 % des patients y répondront Diminution PAP et dysfonction VD secondaire Diminution de l'œdème pulmonaire Inhibition de l agrégation plaquettaire Effet antithrombotique et thrombolitique Modulation de l inflammation

60 % des patients y répondront Diminution PAP et dysfonction VD secondaire Diminution de l'œdème pulmonaire

17 NO

18 Mécanisme

19 NO exogène Combustion de gaz fossiles Fumée de Tabac (ad 1000 ppm/ inhalation!) Éclairs Trafic routier (ad 1.5 ppm ) Contamination compresseur d air hospitalier Respir Care 2007;52(7):

21 Pharmacocinétique Effet rapide ( < 10 minutes) Rapidement inactivé (T 1/2 100 msec) Effet systémique minimal Dose 5-80 ppm Peu de bénéfice > 20 ppm Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149:

Toxicité Formation NO2 Dépend Qté NO, FiO2 et temps de contact Œdème pulmonaire et mort à forte exposition Modèle expérimental à 20ppm NO à FiO2 95% 0.

22 Toxicité Formation NO2 Dépend Qté NO, FiO2 et temps de contact Œdème pulmonaire et mort à forte exposition Modèle expérimental à 20ppm NO à FiO2 95% 0.7 ppm NO2 Formation de peroxynitrite Méthémoglobinémie HTAP rebond Downregulation NOS Up regulation niveau endothelin-1 Œdème pulmonaire (VG non compliant) Trop plein VG Respir Care 2007;52(7):

23 Méta-analyse BMJ 2007 BMJ 2007;334(7597):779-87

25 Ratio P/F à 24h 16 mm Hg

26 Mortalité (issue primaire)

27 Issues secondaires Durée ventilation 3 ÉTUDES (237 PATIENTS) 3.6 JOURS DE PLUS (NS) VIVANT SANS VENTILATION 5 ÉTUDES (804 PATIENTS) 0.6 JOURS DE MOINS (NS)

28 Insuffisance rénale (post hoc)

29 Insuffisance rénale Inhibition mitochondriale et enzymatique? Dommages ADN et membranes? Biais de publication 8 des 12 études manquantes Études expérimentales décrivant amélioration fonction rénale

30 Conclusion Une meilleure oxygénation à court terme n a pas d impact sur la mortalité L hypoxémie n est pas nécessairement reliée à la sévérité de l atteinte pulmonaire MOF est la cause de la mort pas l hypoxémie Atténuation de l effet au fil du temps mécanisme compensatoire / sensibilisation Dommage oxidatif et E2 persistent Bénéfice seulement chez ceux avec amélioration de l oxygénation?? Étude Lundin et al chez les répondants. Pas de bénéfice sur la mortalité, ni sur le renversement de l ALI

31 Coût 105 $ l heure!!!

32 Y a-t-il une alternative??

33 Prostaglandines Prostacycline ( PGI2 ) Dérivé de l acide arachidonique Synthèse endogène par l endothélium (incluant pulmonaire) Époprosténol (Flolan ) Effet via l adenylate cyclase et l AMPc Effet antiplaquettaire Dose 1.5 à 50 ng/kg/min Effets indésirables (IV) «Flushing», céphalées, douleur à la mâchoire, N,V, syndrome grippal, hypota Effets indésirables de la voie inhalé inconnus Anesthesiology 2002; 96:

34 Prostaglandines Administration IV ou nébulisation Inactivé à PH neutre (doit être dilué avec glycine) Stable 8 h à T pièce ( 48h réfrigéré) Photosensible (couvrir sac + tubulures) Courte demi-vie min (recirculation?) Coût : 145$ par jour Anesthesiology 2002; 96: Monographie Flolan

35 Circulation 2010;121:

36 Prostacyclines en ARDS Van Heerden et al. Déterminer un effet dose-réponse à l époprosténol inhalé en ARDS N = 9 Dose 10 ng/kg/min augmentée toutes les 30 minutes ad 50 ng/kg/min CHEST 2000; 117:

37 Aucun effet sur la TAM, IC, agrégation plt ou PAP (Normale de base)

38 Prostacyclines en ARDS Walmrath et al. 16 patients avec ARDS NO 2 à 40 ppm (moyenne 18 ppm) PGI ng/kg/min (moyenne 7.5 ng/kg/min) Augmentation du P/F semblable (29 vs 21 mm HG) Crit Care Med 1996;153:

39 ARDS d origine primaire vs secondaire Objectif de l étude Vérifier si l origine de l ARDS a un impact sur la réponse hémodynamique et O 2 Époprosténol 2 ng/kg/min ad max 40 ng/kg/min (moy 34 ng/kg/min) Répondants si: PaO 2 /FiO 2 10% ou PaO 2 7,5 mmhg Crit Care Med 2001;29:57-62

40 Résultats 15 patients randomisés (6P et 9S) 8 répondants et 7 non-répondants significative PAPm mais oxygénation Aucun ARDS primaire n a répondu Dans les ARDS secondaire PaO 2 /FiO 2 de 161±23 à 171±22 PaO 2 de 76±4 à 84±4 mmhg Dans les ARDS primaire PaO 2 /FiO 2 de 146±16 à 135±17 PaO 2 de 87±2 à 79±2 mmhg Crit Care Med 2001;29:57-62

41 Cochrane Database Syst Rev Aug 4;(8):CD007733

43 Cochrane Dahlem et al Crit Care Med 2004;32(4): enfants avec ALI ou ARDS Époprosténol 10 à 50 ng/kg/min vs placebo Amélioration de l index d oxygénation de 26% à 30 ng/kg/min Aucune différence dans la mortalité Pas de différence ARDS primaire vs secondaire

44 Autres vasodilatateurs Nitroglycérine Nitroprusside Inhibiteurs phosphodiestérase Antagoniste récepteur endothelin Agoniste guanylate cyclase soluble

45 En résumé Le NO ne diminue pas la mortalité Les autres thérapies vasodilatatrices non plus jusqu à preuve du contraire Petites études sur l oxygénation avec PGI2 Amélioration de l oxygénation et de la PAP Aucun groupe de patient identifié pouvant avoir bénéfice supérieur avec ces agents

46 En résumé Thérapie de sauvetage seulement Si aucune amélioration de l oxygénation Cesser l agent rapidement NO très coûteux vs bénéfice marginal Flolan une bonne option

47 Ordonnance Époprosténol

48 QUESTIONS?

49 Références 1- Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005;353(16): The ARDS Definition Task Force, Acute Respiratory Distress Syndrome - The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23): Ware LB, Matthay MA. The Acute Respiratory Distress Syndrome. NEJM 2000;342: Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Crit Care Med 2005;33(3):S188-S Siobal MS. Pulmonary vasodilators. Respir Care 2007;52(7): Putensen C, Hormann C, Kleinsasser A, Putensen-Himmer G. Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin E1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome.am J Respir Crit Care Med 1998;157: Siobal MS, Hess DR. Are inhaled vasodilators useful in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome? Respir Care 2010;55(2): Zapol WM, Rimar S et al. Nitric oxcide and the lung. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149: Adhikari NKJ, Burns KEA, Friedrich JO et al. Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;334(7597):779-87

Références 10- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Anesthesiology 2002; 96:1504 13 11- Archer SL, Weir EK et Wilkins MR.

50 Références 10- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Anesthesiology 2002; 96: Archer SL, Weir EK et Wilkins MR. Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: New concepts and experimental therapies. Circulation 2010;121: Van Heerden PV, Barden A, Michalopoulos et al. Dose-response to inhaled aerosolized prostacyclin for hypoxemia due to ARDS. CHEST 2000; 117: Walmrath D, Schneider T, Schermuly R et al. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1996;153: Domenighetti G, Stricker H et Waldispuehl B. Nebulized prostacyclin (PGI2) in acute respiratory distress syndrome: impact of primary (pulmonary injury) and secondary (extrapulmonary injury) disease on gas exchange response. Crit Care Med 2001;29: Afshari A, Brok J, Moller AM et Wetterslev J. Aerosolized prstacyclin for acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Cochrane Database Syst Rev Aug 4;(8):CD Dahlem P, Van Aalderen WM De Neef M et al. Randomized controlled trial of aerosolized prostacyclin therapy in children with acute lung injury. Crit Care Med 2004;32(4): Hecker M, Walmrath HD et al. Clinical aspects of acute lung insufficiencey (ALI/TRALI). Tansfus Med Hemother 2008;35:80-88

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