TEP ET TEP/CT : POURQUOI ETUDIER LE METABOLISME GLUCIDIQUE DU CANCER RECTO-COLIQUE? T. VANDER BORGHT 1

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1 TEP ET TEP/CT : POURQUOI ETUDIER LE METABOLISME GLUCIDIQUE DU CANCER RECTO-COLIQUE? T. VANDER BORGHT 1 1 Université Catholique de Louvain, Service de médecine nucléaire, Cliniques Universitaires de Mont-Godinne, B-5530 Yvoir. INTRODUCTION 1 Epidémiologie Dans les pays développés, le cancer colorectal est le 4 ème cancer le plus fréquent, après la prostate, le poumon et le sein, et la seconde cause de mort par cancer avec un taux de survie à 5 ans de 55%. Le développement de métastases hépatiques est la cause principale de décès dans ce groupe de patients. Environ 20% des patients ont déjà des métastases hépatiques au moment du diagnostic et 25 autres pourcents développeront des métastases dans les années qui suivent la résection de la tumeur primitive. Pour les patients avec une maladie récidivante limitée au foie, l exérèse des métastases hépatiques constitue le traitement de choix avec une survie à 5 ans actuellement supérieure à 40%. 2 La TEP-FDG La tomographie à émission de positons (TEP) est une technique d imagerie moléculaire basée sur la représentation tridimensionnelle de la distribution d un traceur dans les organes et les tissus. Le fluorodésoxyglucose marqué au fluor 18 (FDG ; demi-vie 110 min), un analogue du glucose marqué par un émetteur de positons, est le radiotraceur le plus utilisé. Après son injection intraveineuse, le FDG entre dans les cellules où il est trappé sous forme de FDG-6-phosphate qui ne peut plus être métabolisé. L accumulation du FDG dans les cellules tumorales est due à une activité plus grande de leurs transporteurs membranaires du glucose et de l activité glycolytique. C est cette propriété qui permet de détecter les lésions tumorales et de les différencier d une lésion bénigne, particulièrement lorsqu elle n est pas caractérisée anatomiquement. Cette situation est plus fréquemment rencontrée dans le suivi thérapeutique, par exemple après une chirurgie ayant entraîné une modification de l anatomie abdominale. Elle permet également de faire un diagnostic précoce de la maladie révélant des anomalies métaboliques dans des structures encore d apparence normale. La TEP-FDG peut cependant être parfois faussement positive au niveau abdominal en cas d inflammation post-chirurgicale ou de maladie inflammatoire (par ex.: abcès, colite ou fistule rectale). L excrétion urinaire du traceur peut parfois se confondre ou masquer un site tumoral. D un autre côté, le risque de faux négatifs est plus important pour les lésions infracentimètrique, proche de la résolution spatiale de la caméra (par ex. : petites métastases hépatiques ou ascite néoplasique). Finalement, l absence de jeun et l hyperglycémie (>150 mg/dl) peuvent détériorer la qualité des images et masquer certaines lésions pathologiques. Le rôle de la TEP-FDG dans la prise en charge des cancers colorectaux ne fait que s accroître. Elle peut être utilisée pour le bilan initial, la recherche de récidives, le bilan d extension de la maladie métastatique, l évaluation de la réponse thérapeutique et comme outil pronostique. Plus récemment, le développement de machines combinées, TEP et scanner multibarettes (TEP/CT), a permis l acquisition concomitante des images anatomiques et fonctionnelles, ce qui rend cet examen encore plus attractif dans la prise en charge des patients avec un cancer recto-colique. 3 TEP versus TEP/CT Les images TEP-FDG contiennent peu d informations anatomiques. En dépit d une grande sensibilité de détection des lésions tumorales, la TEP-FDG ne peut pas toujours différencier une captation physiologique, souvent variable d un patient à l autre, d une lésion proprement dite car la structure sous-jacente n est pas clairement identifiée. Cette situation est particulièrement fréquente dans l abdomen où le FDG filtré et non réabsorbé par les reins est présent dans les voies urinaires 1

2 excrétrices. La captation du FDG par la paroi gastrique est fréquente et celle du colon peut être intense, surtout dans la région recto-sigmoïdienne. La captation colique physiologique ou inflammatoire est souvent diffuse ou segmentaire, alors qu elle est souvent focale dans les lésions prémalignes et malignes. Le foie a une captation modérée et légèrement hétérogène ; elle est plus faible, mais plus homogène au niveau splénique. Une intense captation au niveau de la graisse brune paravertébrale ou périrénale peut être observée, de même qu au niveau ovarien en phase periovulatoire. Les muscles, y inclus le sphincter anal, peuvent monter une augmentation de la captation du FDG. La distinction entre captation normale et pathologique est facilitée par la fusion des images fonctionnelles, à la TEP-FDG, et anatomiques, acquises au scanner (CT). Elle permet également la localisation précise de la lésion. La fusion des images TEP et CT acquises séparément diminue les cas équivoques et augmente la précision diagnostique (1). Elle est cependant compliquée par le positionnement du patient et les mouvements des organes abdominaux qui ne sont pas nécessairement dans les mêmes positions lors des deux acquisitions. Les développements récents du TEP ont permis non seulement de raccourcir les acquisitions du corps entier (<20 min), mais également d y associer un CT pour permettre l acquisition des images anatomiques et fonctionnelles, lors d un seul examen, sans devoir repositionner le patient. La superposition précise des images obtenues à la TEP/CT améliore la spécificité de l examen TEP-FDG, en caractérisant les foyers hypermétaboliques. Elle oriente également le clinicien vers le meilleur site d une éventuelle biopsie. Initialement, la composante CT de la TEP/CT a été utilisée afin de corriger les images TEP pour l atténuation et mieux localiser les sites d hypercaptation du FDG. Aujourd hui, l intégration d un CT multibarette et l administration de plus en plus fréquente de produit de contraste ne la distingue pas d un CT diagnostique de qualité. Ainsi la composante CT de la TEP/CT apporte des informations utiles qui permettent à la technique d atteindre des performances diagnostiques de 98% (2, 3). En plus d une augmentation de spécificité, l utilisation d un PET-CT améliore également la sensibilité de l imagerie dans la prise en charge du cancer colorectal, les petites métastases pulmonaires et hépatiques (<1 cm) étant plus facilement détectées par le CT et celles du péritoine, des ganglions et des os par la TEP-FDG (1). Cohade et al. (4) ont montré que l utilisation d une TEP/CT par rapport à la TEP seule, dans le bilan de récidive d un cancer recto-colique, augmentait la précision diagnostique de 78 à 89%. Ce bénéfice est principalement dû à la détection de lésions extrahépatiques et la réduction du nombre de faux positifs attribuables à une captation physiologique ou inflammatoire (5). LE BILAN D EXTENSION La survie du cancer colorectal dépend fortement de l étendue de la maladie. Malheureusement environ la moitié des patients finiront par développer des métastases hépatiques. 1 Le bilan initial du cancer recto-colique Le bilan d extension initial d un cancer recto-colique est important pour définir le traitement le mieux adapté à la situation clinique du patient. Le rôle de la TEP-FDG dans le bilan initial d un cancer colique est toujours débattu. Plusieurs études ont montré la capacité de la TEP-FDG de détecter la tumeur primitive et les lésions prémalignes du colon. La sensibilité de détection des adénomes et des carcinomes est fortement dépendante de la taille de la lésion, atteignant 72% pour les lésions supra-centimétriques, et du degré de dysplasie, allant de 33% pour les lésions bien différenciées à 76% pour les lésions mal différenciées et 89% pour les carcinomes (6, 7). Une absence de captation significative de FDG (faux négatifs) peut se rencontrer dans les carcinomes mucineux de même que les petites tumeurs des polypes tubolo-villeux et des adénomes villeux (8). Des faux positifs sont également possibles en cas de maladie inflammatoire ou de polypectomie récente (9). La captation colique focale de FDG ne peut cependant être ignorée tenant compte de la haute incidence des adénomes et des cancers recto-coliques dans la classe d âge de la population auquelle nous prescrivons habituellement une TEP-FDG (6). Ainsi Tatlidil et al. (10) ont étudié la signification de la captation colique de FDG chez des patients sans cancer recto-colique. Une 2

3 intense captation focale correspond dans 79% à une anomalie histopathologique bénigne ou maligne. Elle nécessite dès lors une mise au point complémentaire par colonoscopie. Au niveau de la détection d un envahissement ganglionnaire, la sensibilité de la TEP-FDG est faible (20 à 30%) et globalement similaire à celle du scanner (11). Elle est par contre légèrement plus spécifique (96% vs 85%) (12, 13). Les faux-négatifs sont souvent dus à des micrométastases ou à des ganglions hypermétaboliques envahis, cachés par la proximité de l intense captation de la tumeur primitive. La polypose adénomateuse familiale est une affection autosomique dominante (1/ naissance) caractérisée par le développement de polypes adénomateux coliques et duodénaux qui régulièrement dégénèrent. Van Kouwen et collaborateurs ont récemment étudié 24 patients présentant cette affection (14). La TEP-FDG a permis de détecter tous les cancers présents et était négative chez les patients sans transformation maligne ; ceci malgré la présence d adénomes. Ce comportement les distingue des adénomes sporadiques dont l intensité de captation du FDG est en relation avec le degré de dysplasie (7). La TEP-FDG a été proposée dans le bilan d extension d un cancer rectal initialement avancé dont elle modifie le bilan d extension dans 39% et la prise en charge dans 17% des cas (6/47 n ont pas été opérés et 2/47 ont eu leur champ de radiothérapie modifié) (15). La TEP-FDG combinée au CT apporte également des informations additionnelles sur la situation oncologique dans le cancer rectal bas ( 6 cm de la marge anale). Comparé au CT du corps entier, elle montre des lésions supplémentaires chez 38% des patients et modifie l attitude thérapeutique chez 27% d entre eux (16). Pour terminer, la TEP/CT au FDG a été recommandée dans le bilan initial du cancer rectocolique initialement avancé (CEA >10 ng/ml et/ou des images équivoques au CT) dont elle modifie la prise en charge thérapeutique dans 24% des cas (17). Même si tous les patients avec un cancer rectocolique auront vraisemblablement une chirurgie pour éviter l occlusion ou l hémorragie, l usage de plus en plus fréquent de thérapies néo-adjuvantes capables de réduire l extension de la maladie, justifie un bilan d extension initial et un suivi thérapeutique le plus précis possible. La TEP/CT, intégrant les informations anatomiques et fonctionnelles, est à même de relever ce défi. 2 La suspicion de récidive La plupart des récidives du cancer recto-colique apparaissent dans les 4 années faisant suite à la résection chirurgicale. La probabilité de récidive est dépendante de plusieurs facteurs, incluant l importance de l envahissement transmural, la différenciation histologique, l extension tumorale aux organes ou aux vaisseaux avoisinants, le nombre de ganglions lymphatiques envahis et le taux sanguin préopératoire d antigène carcino-embryonaire (CEA). 2.1 Les métastases hépatiques Pour les patients avec des métastases hépatiques d un cancer recto-colique, la résection chirurgicale constitue le traitement idéal. Ce traitement est conditionné par l absence de métastases extrahépatiques et la capacité technique à réaliser une exérèse complète. Seulement 20% de ces patients pourront prétendre à un traitement chirurgical potentiellement curatif. En corolaire, dans environ la moitié des cas, une nouvelle récidive est détectée dans l année qui suit l hépatectomie partielle. La sélection de ces patients est dès lors cruciale pour éviter les découvertes peropératoires fortuites d autres localisations métastatiques qui rendent la chirurgie inutile. Dans les premières études, le CT et la TEP-FDG avaient une sensibilité similaire pour la détection des métastases hépatiques. Les deux techniques d imagerie étaient adéquates pour une prise en charge individuelle, mais inadéquates pour détecter les lésions hépatiques infracentimétriques. Des études plus récentes montrent une sensibilité supérieure au niveau hépatique des nouveaux CT multibarettes et de la résonance (avec produit de contraste) ; la récidive hépatique après hépatectomie partielle, les récidives extrahépatiques et la récidive locale sur le site initial de la chirurgie étant mieux détectées par la TEP/CT (18-21). Le CT a cependant l avantage d étudier l anatomie des métastases hépatiques et leurs possibles exérèses (nombre, taille, relation aux structures avoisinantes). L injection de produit de contraste est essentielle pour planifier la chirurgie ou pour détecter une infiltration ou une thrombose d une branche de la veine porte. Elle est de plus en plus souvent réalisée au cours de l examen TEP/CT. 3

4 2.2 Les métastases extrahépatiques Chez le patient avec des métastases hépatiques d un cancer recto-colique, l objectif premier de la TEP-FDG est la détection de localisations extrahépatiques qui contre-indiquent généralement l approche chirurgicale. Ainsi, approximativement 25% des patients éligibles pour une hépatectomie partielle sont récusés par la TEP-FDG qui met en évidence des métastases extra-hépatique par ailleurs ignorées par le CT (22). Ces dernières correspondent le plus souvent à des ganglions rétropéritonéaux ou mésentériques envahis, à une carcinomatose péritonéale ou à des métastases pulmonaires (23). Dans cette indication, la TEP-FDG entraîne une meilleure chirurgie, une diminution du nombre de récidives et possiblement une amélioration de la survie (24, 25). 2.3 Le cancer rectal La TEP-FDG a un rôle important dans la caractérisation des lésions indéterminées sur l imagerie anatomique. En particulier, l évaluation de la récidive présacrée est un problème clinique difficile fréquemment rencontré. L imagerie conventionnelle du pelvis (CT, échographie transrectale) a des difficultés de différencier le tissu fibreux post-chirurgical ou post-radiothérapie d une récidive tumorale nécessitant une poursuite du traitement (26). Flamen et al. montrèrent que la TEP-FDG avait une valeur diagnostique supplémentaire par rapport au CT avec contraste dans 56% des cas, et par rapport au CT avec contraste combiné à l échographie transrectale, dans 20% des cas (23). Even-Sapir et al., comparant la TEP/CT à la chirurgie, rapportèrent 98% de sensibilité, 96% de spécificité, 90% de valeur prédictive positive, 97% de valeur prédictive négative et 93% de précision diagnostique pour caractériser la nature des anomalies présacrées (2). 2.4 L augmentation du CEA La mesure du CEA sanguin est largement utilisée dans le suivi des cancers recto-coliques opérés. Tous les ans, 28% de ces patients verront une augmentation de leur taux de CEA, suggestive d une récidive tumorale avec une spécificité de 70 à 84%. Celle-ci est localisée en moyenne en 3 à 9 mois par l imagerie conventionnelle, plus souvent au niveau hépatique que loco-régionale ou pulmonaire (6). Par contre, la TEP-FDG localise précocement la récidive dans 2 cas sur 3, ce qui en fait un outil diagnostique recommandé dans cette indication (27-30). 2.5 L impact sur la prise en charge et l analyse économique Deux méta-analyses étudièrent la précision diagnostique de la TEP-FDG chez le patient suspect d une récidive d un cancer recto-colique. La première, reprenant 11 études chez 577 patients, montre 97% de sensibilité et 76% de spécificité de la TEP-FDG (31). La seconde, plus récente et reprenant 61 études, confirme l excellente sensibilité de TEP-FDG (95%) comparativement au CT (65%) et à la résonance (76%) (32). Une revue systématique de la littérature (33) donne une sensibilité de la TEP-FDG de 91,5% et une spécificité de 95.4% pour la détection des métastases extrahépatiques comparativement au 60,9% et 91,1% du CT. Cette meilleure sensibilité de la TEP-FDG entraîne une modification de l approche thérapeutique dans un tiers des cas (limites 20-58%). En dépit d une technologie complexe et onéreuse, la TEF-FDG est économiquement et médicalement justifiée en cas de suspicion de récidive d un cancer recto-colique en permettant une chirurgie à visée curative dans les maladies localisées et en évitant une chirurgie inutile et pénible dans les cas disséminés (31, 34, 35). LE PRONOSTIC ET LE SUIVI THERAPEUTIQUE Que cela soit pour le cancer colique ou rectal, l intensité de la captation du FDG dans la lésion tumorale est en relation avec l agressivité de la tumeur et la survie, globale et sans récidive, du patient (36-38). Au niveau histologique, celle-ci est corrélée à la concentration de transporteur de glucose GLUT1 et à l expression du Ki67 (un marqueur de la prolifération cellulaire) et du p53 (un marqueur du contrôle du cycle cellulaire) (39). Les modifications métaboliques des cellules tumorales précèdent les modifications anatomiques. La TEP-FDG est de plus en plus utilisée pour évaluer précocement la réponse thérapeutique et éventuellement modifier l approche thérapeutique en fonction des résultats obtenus. Une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie récente est susceptible de réduire transitoirement la sensibilité de la TEP-FDG dans le bilan d extension du cancer recto-colique, rendant une tumeur viable moins avide pour le traceur. Il est dès lors recommandé de réaliser une TEP-FDG au moins un mois après le dernier traitement pour éviter les faux négatifs (20, 40). Lorsque la TEP- 4

5 FDG est réalisée passé ce délai, elle permettrait de différencier les patients répondeurs des nonrépondeurs (37, 41, 42). L ablation par radiofréquence et l embolisation par des microsphères radioactives marquées à l yttrium-90 sont de plus en plus souvent prescrites chez les patients avec des métastases hépatiques non opérables. Du fait de la nécrose, de l oedème, de l hémorragie, l ultrason, la résonance et le CT manquent de spécificité pour évaluer la réponse thérapeutique. Par contre, la TEP-FDG serait à même de démontrer la persistance de tissu tumoral dès les premières semaines (43-46) et, dans des modèles porcins de métastases hépatiques traitées par radiofréquence, juste après la procédure pour éviter toute réaction inflammatoire (47). Dans le cancer rectal, la TEP/CT au FDG permet de mieux définir le volume à irradier. Elle est dès lors susceptible d améliorer le contrôle tumoral local tout en diminuant la radiotoxicité (48, 49). CONCLUSION Les données scientifiques actuelles recommandent l utilisation de la TEP-FDG en cas de suspicion de récidive d un cancer recto-colique avec augmentation du CEA et bilan d imagerie classique non contributif ou dans l évaluation pré-chirurgicale d un patient ne présentant a priori que des métastases hépatiques opérables. En pratique clinique, cette indication conduit à une modification thérapeutique dans un grand nombre de cas sans augmenter le coût pour la société. L utilisation de la TEP-FDG dans le bilan initial du cancer recto-colique est considérée comme potentiellement utile, particulièrement dans le bilan du cancer recto-colique initialement avancé, le cancer rectal bas et le suivi de la polyadénomatose colique familiale. Le remplacement progressif de la TEP par la TEP/CT, combinant les informations anatomiques et fonctionnelles, pourrait la rendre incontournable. La possibilité qu offre la TEP/CT d évaluer précocement la réponse thérapeutique en fait également un outil idéal pour individualiser le traitement et améliorer les chances de guérison. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. NAKAMOTO Y., SAKAMOTO S., OKADA T., et al. - Clinical value of manual fusion of PET and CT images in patients with suspected recurrent colorectal cancer. AJR Am J Roentgenol 188:257-67, EVEN-SAPIR E., PARAG Y., LERMAN H., et al. - Detection of recurrence in patients with rectal cancer: PET/CT after abdominoperineal or anterior resection. Radiology 232:815-22, KAMEL I. R., COHADE C., NEYMAN E., FISHMAN E. K., WAHL R. L. - Incremental value of CT in PET/CT of patients with colorectal carcinoma. Abdom Imaging 29:663-8, COHADE C., OSMAN M., LEAL J., WAHL R. L. - Direct comparison of (18)F-FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. J Nucl Med 44: , DELBEKE D., MARTIN W. H. - PET and PET-CT for evaluation of colorectal carcinoma. Semin Nucl Med 34:209-23, ESTEVES F. P., SCHUSTER D. M., HALKAR R. K. - Gastrointestinal tract malignancies and positron emission tomography: an overview. Semin Nucl Med 36:169-81, VAN KOUWEN M. C., NAGENGAST F. M., JANSEN J. B., OYEN W. J., DRENTH J. P. - 2-(18F)- fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography detects clinical relevant adenomas of the colon: a prospective study. J Clin Oncol 23:3713-7, PELOSI E., DEANDREIS D. - The role of 18F-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in the management of patients with colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 33:1-6, ABDEL-DAYEM H. M., RADIN A. I., LUO J. Q., et al. - Fluorine-18-fluorodeoxyglucose dualhead gamma camera coincidence imaging of recurrent colorectal carcinoma. J Nucl Med 39:654-6,

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