Médicaments antihypertenseurs

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1 Médicaments antihypertenseurs S. BOUCHET Département de Pharmacologie - Université Bordeaux 2

2 Plan Introduction Les classes pharmacologiques Mécanisme d action Principaux médicaments existants Règles de prescription Contre-indications Conclusion Cours de Pharmacologie Spécialisée 2

3 Introduction Pathologie fréquente 5 à 7 millions d hypertendus en France HTA essentielle Grande majorité des cas et/ou Définition Pression artérielle systolique 140 mm Hg Pression artérielle diastolique 90 mm Hg Cours de Pharmacologie Spécialisée 3

4 Classification des niveaux de pression artérielle Catégorie Systolique (mm Hg) Diastolique (mm Hg) Optimale < 120 < 80 Normale < 130 < 85 Normale haute Grade 1 (légère) Grade 2 (modérée) Grade 3 (sévère) Cours de Pharmacologie Spécialisée 4

5 Conséquences HTA = Facteur de risque cardiovasculaire 4 organes cibles Cœur Insuffisance cardiaque Reins Néphroangiosclérose Cerveau Accident vasculaire cérébral Vaisseaux Angor Artériopathie membres inférieurs Rétinopathie Cours de Pharmacologie Spécialisée 5

6 Mécanismes d action des antihypertenseurs Pression = Débit x Résistance Débit = Fc x V Volume - Diurétiques - Médicaments du SRA Fréquence cardiaque - β-bloquants Résistance Médicaments du SRA β-bloquants Cours de Pharmacologie Spécialisée 6

7 Traitement pharmacologique de l HTA Diurétiques thiazidiques de l anse épargneurs potassiques Médicaments du système rénine-angiotensine (SRA) Inhibiteur de l enzyme de conversion Antagoniste récepteurs angiotensine II (sartans) Inhibiteur de la rénine Bêta-bloquants Alpha-bloquants Inhibiteurs des canaux calciques Antihypertenseurs d action centrale Cours de Pharmacologie Spécialisée 7

8 Système cardiovasculaire

9 Mécanismes d action Diurétiques -Thiazidiques -De l anse -Epargneurs potassiques Médicaments du SRA -IEC -Sartans (antagonistes angiotensine II) -Inhibiteurs de la rénine Cours de Pharmacologie Spécialisée 9

10 Diurétiques Thiazidiques Inhibe transporteur NaCl du TCD Hydrochlorohiazide Anti-aldostérone spironolactone Anse Inhibe réabsorption du Cl Furosémide Cours de Pharmacologie Spécialisée 10

11 Diurétiques hypokaliémiants Thiazidiques Hydrochlorothiazide Diurétiques de l anse CI Furosémide Effet diurétique important mais de courte durée Utilisation IV en cas d urgence IR aiguë fonctionnelle, obstruction sur les voies urinaires Encéphalopathie hépatique Allergie Hypovolémie - déshydratation Sultopride, lithium Cours de Pharmacologie Spécialisée 11

12 Diurétiques épargneurs potassiques Anti aldostérone (spironolactone) En association avec les diurétiques hypokaliémiants CI EI limiter les déséquilibres potassiques (dose élevée) Lutter contre l œdème sévère (dose faible) IR aiguë sévère IH terminale ou cirrhose Hyperkaliémie et médicaments hyperkaliémiants Gynécomastie Cours de Pharmacologie Spécialisée 12

13 Système rénine angiotesine Inhibiteurs de la rénine IEC Antagonistes de l AT II Cours de Pharmacologie Spécialisée 13

14 Médicaments du système Rénine-Angiotensine 3 classes pharmacologiques : IEC : Captopril, enalapril, ramipril Sartans : Candésartan, eprosartan, losartan Inhibiteur rénine : Aliskirène Contre-indications IEC Allergie Sténose bilatérale de l artère rénale Grossesse (2 3 T) Sartans Allergie Grossesse (2 3 T) IR sévère Tous : Hyperkaliémie Attention aux hyperkaliémiants Cours de Pharmacologie Spécialisée 14

15 Les IEC Règles de prescription Augmentation progressive à partir de doses faibles, surveiller la natrémie (hypovolémie!) Ajustement à la fonction rénale Attention aux interactions médicamenteuses Diurétiques Anti hypertenseurs AINS Effet indésirable Liés à l effet : hypotension Hyperkaliémie Toux (par inhibition de la dégradation de la bradykinine) sartan Cours de Pharmacologie Spécialisée 15

16 Aliskiren Peu utilisé CI EI Grossesse Hyperkaliémie Allergie Ciclosporine Hyperkaliémie Troubles digestifs Interactions +++ Substrat de la PgP Cours de Pharmacologie Spécialisée 16

17 Mécanismes d action des β bloquants β-bloquants -Effet inotrope et chronotrope Θ (β1) Hausse transitoire des résistances périphériques (β2) Baisse finale des résistances périphériques Cours de Pharmacologie Spécialisée 17

18 Betabloquants Propriétés Antagonistes compétitifs effets bêta-adrénergiques des catécholamines Effets cardiaques : bradycardie, diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque Effets vasculaires : augmentation transitoire des résistances périphériques, puis diminution du tonus vasculaire DCI Acébutolol, aténolol, céliprolol, propranolol Spécificités en fonction des molécules Activité sympathomimétique Intrinsèque β 1 -sélectivité = cardiosélectivité Cours de Pharmacologie Spécialisée 18

19 Betabloquants Contres Indications BAV 2 et 3 degré non contrôlé Insuffisance cardiaque non contrôlée Troubles de la conduction Bradycardie < 50 bpm, hypotension Angor de Prinzmetal Phéochromocytome non traité Asthme, BPCO Artérite, syndrome de Raynaud Floctafénine Sultopride Cours de Pharmacologie Spécialisée 19

20 Betabloquants Effets indésirables Bradycardie Refroidissement des extrémités (Raynaud) Insomnies, cauchemars, asthénie Troubles digestifs Rares cas d hallucinations, de thrombopénie, de troubles de la conduction d allergie Cours de Pharmacologie Spécialisée 20

21 Betabloquants Précautions d emploi Pas d arrêt brutal du traitement Association aux inhibiteurs calciques déconseillée Surveillance accrue en cas de diabète Cours de Pharmacologie Spécialisée 21

22 Mécanismes d action des anti-hta α1-bloquants -Inhibe vasoconstriction Hausse transitoire FC Stimulation SRA Inhibiteurs calciques -Baisse force contractile Dihydropyridines : tropisme vasculaire Diltiazem, verapamil: tropisme cardiaque Cours de Pharmacologie Spécialisée 22

23 Les alphabloquants Propriétés DCI Antagonistes compétitifs des catécholamines : effets alpha1-adrénergique Vasodilatateur par action vasculaire directe Prazosine, urapidil (IV) Principaux effets indésirables liés à leur action Hypotension orthostatique Tachycardie, vertiges, sueur Cours de Pharmacologie Spécialisée 23

24 Inhibiteurs calciques Propriétés Blocage canaux calciques voltage-dépendants de type L du muscle lisse Vasodilatateur DCI Dihydropyridines : Amlodipine, nicardipine Benzothiazépines : Diltiazem Phénylalkylamines : Vérapamil Principaux effets indésirables Oedèmes des membres inférieurs, céphalées, flush vasomoteur Diltiazem et verapamil : Bradycardie, troubles de conduction CI Dihydropyridines : allergie, dantrolène Verapamil : dantrolene, sultopride, HoTA, BAV, IC non contrôlée Diltiazem : dantrolene, sultopride, HoTA, BAV, IC non contrôlée Cours de Pharmacologie Spécialisée 24

25 Mécanismes d action des anti-hta Agonistes I 1 -Action sur les récepteurs imidazoliniques α 2 -agonistes centraux -Baisse l activité sympathique des centres vasopresseurs Cours de Pharmacologie Spécialisée 25

26 Anti-HTA d action centrale Propriétés DCI Diminution décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral Clonidine, méthyldopa rilmenidine Principaux effets indésirables Sécheresse buccale Somnolence, trouble vigilance Hypotension orthostatique CI Clonidine : allergie, dépression, bradycardie, sultopride Rilmenidine : allergie, dépression, bradycardie, sultopride Insuffisance rénale sévère Cours de Pharmacologie Spécialisée 26

27 Règles de prescription HTA Toujours associer des mesures hygiéno-diététiques+++ En 1 ère intention : monothérapie Bêta-bloquants Diurétiques thiazidiques (traitement le moins cher) Médicaments du système rénine-angiotensine : IEC ou antagonistes de l agiotensine II Association fixe normodosée ou microdosée En 2 ème intention association (bithérapie) - Après 4 semaines - Sauf si - PA >180/110 mmhg - PA de / mmhg avec un risque CV élevé Cours de Pharmacologie Spécialisée 27

28 V. Règles de prescription Cours de Pharmacologie Spécialisée 28

29 VI. Contre-indications Comorbidité Traitement Asthme, BPCO CI : Bêta-bloquants BAV 2 ème ou 3 ème degré CI : Bêta-bloquants, diltiazem, verapamil Grossesse CI : Médicament SRA PE : Diurétiques, inhibiteurs calciques Dépression PE : Antihypertenseurs centraux Diabète type 1 et 2 PE : Bêta-bloquants Goutte PE : Diurétiques Insuffisance cardiaque PE : Bêta-bloquants, inhibiteurs calciques Hépatopathie PE : Labétolol, CI : Méthyldopa Insuffisance rénale PE : Diurétiques épargneurs potassiques HTA réno-vasculaire PE : Médicament SRA Cours de Pharmacologie Spécialisée 29

30 Mécanismes d action Cours de Pharmacologie Spécialisée 30

31 Médicaments de l insuffisance cardiaque Cours de Pharmacologie Spécialisée 31

32 L insuffisance cardiaque Problème de santé publique Mortalité importante ( décès en 2006) Hospitalisations fréquentes pour épisodes de décompensation ( personnes en 2006) Prévalence croissante avec l âge Objectif 73 de l arrêté du 9 aout 2004 Réduire Mortalité épisodes de décompensation aiguë Cours de Pharmacologie Spécialisée 32

33 L insuffisance cardiaque Un syndrome hétérogène Causes cardiologiques Cardiopathies ischémiques : Facteurs DR d athérosclérose HTA surcharge pondérale Diabète Hérédité Dyslipidémie Tabagisme Cardiomyopathies (anthracyclines, hérédité ) Valvulopathies Causes non cardiologiques Favorisent l IC Facteur déclenchant d épisode de décompensation Hyperthyroïdie, anémie, Embolie pulmonaire Cours de Pharmacologie Spécialisée 33

34 Fonction systolique HTA, RA Postcharge Précharge Insuffisance mitrale Précharge Contractilité Cardiomyopathie Cours de Pharmacologie Spécialisée 34

35 Fonction diastolique Compliance passive Défaut de relaxation Fréquence Le plus souvent combinés à des troubles de la fonction systolique Cours de Pharmacologie Spécialisée 35

36 Mécanismes compensateurs retour veineux = meilleur remplissage (Starling) Evolution : hypertrophie et dilatation Remodelage (hypertrophie) besoins en O 2 et dilatation Hyperréactivité adrénergique Hyperréactivité Système rénine Angiotensine Cours de Pharmacologie Spécialisée 36

37 Mécanismes compensateurs hormonaux Systèmes vasodilatateurs Facteur natriurétique atrial (FAN) et BNP Valeur diagnostique et pronostique surtout Prostaglandines (rein) Limite la vasoconstriction rénale (due à stimulation SRA et Σ, et baisse du débit sanguin) Attention aux AINS Cours de Pharmacologie Spécialisée 37

38 Conséquences de l IC En amont du ventricule G : Cœur pulmonaire : Œdème ± modifications structurelles => bronchopneumopathie D : Foie cardiaque et oedèmes périphériques En aval du ventricule Diminution du débit = baisse de résistance à l effort Rétention hydrosodée Cours de Pharmacologie Spécialisée 38

39 Principes des traitements Faciliter le travail du cœur Diminution de la post-charge Augmenter l efficacité du travail cardiaque Inotropisme + (renforcer) Chronotropisme (ralentir) Bathmotropisme +(réguler) Cours de Pharmacologie Spécialisée 39

40 Principes des traitements Objectifs Réduire la mortalité Réduire la morbidité et les hospitalisations Ralentir l évolution de la maladie Traitement curatif si possible des FDR préventif secondaire Limiter les symptomes Ralentir l évolution des épisodes de décompensation Cours de Pharmacologie Spécialisée 40

41 Principes du traitement Education thérapeutique Mesures diététiques Pour traiter les FDR Cardiovasculaires associés Régime hyposodé pour limiter l augmentation de la précharge Gestion de l effort Eviter certains médicaments suppléments potassiques AINS, inhibiteurs calciques Traitement pharmacologique Cours de Pharmacologie Spécialisée 41

42 Les classes pharmacologiques Médicaments du système rénine-angiotensine (SRA) IEC Antagoniste récepteurs angiotensine II (sartans) Diurétiques thiazidiques de l anse épargneurs potassiques Cours de Pharmacologie Spécialisée 42

43 Classes pharmacologiques Betabloquants Cardiosélectifs Carvedilol, bisoprolol, nebivolol, métoprolol Introduction progessive (inotropes Θ!!!) Cours de Pharmacologie Spécialisée 43

44 Digitaliques : la digoxine Principaux effets utiles Sur le cœur : les 3R Inotrope + Chronotrope Bathmotrope + Sur les barorécepteurs Indications principales Insuffisance cardiaque Troubles du rythme Cours de Pharmacologie Spécialisée 44

45 Digitaliques CI Troubles de la conduction Arythmies (cf cours cardio) Hypokaliémie Sultopride, calcium, millepertuis EI et signes de surdosage Hyperexcitabilité ventriculaire Troubles digestifs et dyschromatopsie (vision jaune) Antidote : Digibind Cours de Pharmacologie Spécialisée 45

46 Règles de prescription 1 intention IEC ± Betabloquant cardiosélectif ± Diurétique Spécifique Digitalique, anticoagulant si arythmie Sartan à la place d IEC Epargneur potassique si HoK ou fonction rénale atteinte Cours de Pharmacologie Spécialisée 46

47 Perspectives levosimedan qui augmente l affinité de la troponine C pour le calcium, activateurs de la myosine cardiaque, l istaroxime activateur de la pompe sarcoendoplasmique calcium-atpase, les inhibiteurs de la NO synthase (L-NAME). néseritide (analogue du BNP), le carpéritide (analogue de l ANP) et l uralitide (analogue de l urodilatine) antagonistes de l endothéline (tézosentan) antagonistes de la vasopressine (tovaptan) Cours de Pharmacologie Spécialisée 47

48 Médicaments de l angor Cours de Pharmacologie Spécialisée 48

49 Classes Pharmacologiques Beta-bloquants Inhibiteurs calciques Médicaments du système rénine angiotensine IEC Autres vasodilatateurs Molsidomine (donneur de NO ) Cours de Pharmacologie Spécialisée 49

50 Physiologie Récepteurs (endotheline ) NO synthase AA NO GPMc Relaxation Cours de Pharmacologie Spécialisée 50

51 Dérivés nitrés Trinitrine = donneur de NO Indication : traitement de fonds (TTS) Traitement de crise (spray) CI Hypotension Inhibiteurs de Phosphodiesterase Hypertension intracranienne Cardiomyopathie obstructive EI Hypotension Céphalées Troubles digestifs Erythème et prurit (TTS) Cours de Pharmacologie Spécialisée 51

52 Autres anti-angoreux Molsidomine : fonds et crise Donneur de NO Nicorandil : fonds CI EI Activateur des canaux potassiques et GMPc Hypotension Inhibiteurs de Phosphodiesterase (sildenafil ) Cephalées Nicorandil : ulcérations muqueuses (aphte ) Trimetazidine : fonds et crise Cours de Pharmacologie Spécialisée 52

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