Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique : résultats des essais de phase III

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1 Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique : résultats des essais de phase III Significant advances in medical treatment for metastatic breast cancer: results of phase III trials V. Diéras*, J.Y. Pierga* V. Diéras J.Y. Pierga * Institut Curie, Paris. Depuis 20 ans, de nombreuses thérapeutiques sont développées dans le cancer du sein. Cependant, les résultats positifs des essais de phase III qui vont modifier nos pratiques sont peu nombreux. Cet article a pour objectif de faire état des résultats des essais de phase III positifs présentant un impact thérapeutique certain, car démontrant un bénéfice en termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) en situation métastatique. Parmi ces traitements, une chimiothérapie cytotoxique (éribuline), un inhibiteur de mtor (mammalian Target Of Rapamycin) [évérolimus] et 2 anticorps monoclonaux (pertuzumab et ) ont démontré une activité aboutissant à un enregistrement par les agences réglementaires. Ces données vont conduire à une modification des pratiques, et l activité de ces molécules sera évaluée à un stade plus précoce. Chimiothérapie cytotoxique : éribuline L éribuline est un nouvel agent cytotoxique inhibant les microtubules selon un mécanisme différent de celui des taxanes et vinca-alcaloïdes. Les études précliniques ont montré son activité dans de nombreuses lignées tumorales et sa synergie avec l épirubicine, la gemcitabine, le cisplatine, le docétaxel et le trastuzumab. Deux grands essais de phase II ont été réalisés chez des patientes ayant été traitées antérieurement par taxane et anthracycline dans une étude, auxquels s ajoutait de la capécitabine dans la seconde (1, 2). Ces études ont démontré une activité modeste en taux de réponse objective (RO) mais des contrôles de la maladie et un profil de tolérance satisfaisants, justifiant le développement de cette molécule en phase III. Phase III L étude multicentrique internationale EMBRACE a comparé l éribuline selon le schéma J1 et J8 tous les 21 jours à un traitement laissé au choix du médecin chez 762 patientes présentant un cancer du sein métastatique. Le traitement au choix du médecin pouvait être une chimiothérapie cytotoxique, une hormonothérapie, de la radiothérapie ou de seuls soins de support (3). La randomisation était de 2:1 et la stratification s effectuait suivant la région, le traitement antérieur par capécitabine et le statut HER2. L objectif principal était la SG. Les objectifs 178 La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 5 - mai 2013

2 Résumé De nombreux agents thérapeutiques sont en cours de développement dans le cancer du sein métastatique. Malgré des résultats encourageants lors d essais de phase II, peu entraînent un bénéfice clinique significatif, attesté par des essais de phase III. Cependant, ces 2 dernières années, une chimiothérapie cytotoxique (éribuline), un inhibiteur de mtor (évérolimus) et 2 anticorps monoclonaux (pertuzumab et ) ont démontré une activité, aboutissant à un enregistrement par les agences réglementaires. Ces données vont conduire à une modification des pratiques, et l activité de ces molécules sera évaluée à un stade plus précoce. Mots-clés Cancer du sein métastatique Chimiothérapie cytotoxique Inhibiteur de mtor Anticorps monoclonaux Éribuline secondaires étaient le taux de RO, la SSP, avec une revue externe indépendante, et la tolérance. Les critères d inclusion comportaient une maladie mesurable ou évaluable, plus de 2 lignes de chimiothérapie et moins de 5 lignes, dont, au minimum, 2 en situation métastatique, un traitement antérieur par taxane et anthracycline, une progression dans un délai inférieur à 6 mois depuis la dernière chimiothérapie, un indice de performance (PS) compris entre 0 et 2, et une neuropathie de grade inférieur ou égal à 2. L âge médian était de 55 ans (27-85) ; il y avait 19 % de cas de maladie triple-négative, 16 % de cas de maladie HER2+ (Human Epidermal growth factor Receptor 2 positive), 60 % de métastases hépatiques, 61 % de métastases osseuses et 51 % de cas présentant plus de 3 sites métastatiques. Le nombre médian de chimiothérapies était de 4 (1-7) ; 73 % des patientes avaient reçu de la capécitabine. Le bras contrôle choix du médecin a été, dans la majorité des cas, une chimiothérapie (96 %) et une hormonothérapie dans 4 % des cas ; il n y a pas eu, dans ce bras, de soins de support exclusifs. Les chimiothérapies utilisées étaient la vinorelbine (25 %), la gemcitabine (19 %), la capécitabine (18 %), les taxanes (15 %), les anthracyclines (10 %) dans 10 % des cas, elles étaient autres. La durée médiane du traitement par éribuline était de 3,9 mois (0,7-16,3), 59 % des patientes en ayant reçu plus de 4 cycles (1-23). La toxicité hématologique de l éribuline a été représentée par une neutropénie de grade 3 (21 %) ou de grade 4 (24 %), avec 5 % de neutropénie fébrile. Cette toxicité hématologique était contrôlée par un report et/ou une réduction de doses, ou par l utilisation de facteurs de croissance hématologiques. En ce qui concerne la toxicité neurologique, 35 % des patientes présentaient une neuropathie (tous grades confondus), avec 8 % de grade 3 et moins de 1 % de grade 4. Cela a conduit à l arrêt de l éribuline chez 5 % des patientes. Chez celles présentant une neuropathie de grade 3 ou 4, une amélioration à un grade 2 a été observée à la suite d un report de cures ou d une diminution de doses. À noter que l incidence de la neuropathie était similaire chez les patientes présentant une neuropathie séquellaire préexistante. L étude EMBRACE a atteint l objectif principal d augmentation de la SG, avec une médiane de 13,1 mois pour l éribuline versus 10,6 mois pour le bras contrôle (HR = 0,81 ; p = 0,041), soit une amélioration de 2,47 mois. Dans les analyses prédéfinies de sousgroupes, l éribuline présente un bénéfice en termes de survie par rapport au bras contrôle, quelle que soit l expression des récepteurs hormonaux, l étendue de la maladie ou le traitement antérieur. Cette amélioration significative de la survie chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique a conduit à l enregistrement de l éribuline par la Food and Drug Administration (FDA) et l agence européenne des médicaments (EMEA) chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique ayant reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie en phase métastatique, avec traitement antérieur par taxane et anthracycline. Récemment, une deuxième étude de phase III a été présentée à San Antonio ; l éribuline était comparée à la capécitabine en situation métastatique chez des patientes prétraitées par taxanes et anthracyclines. De même, une évaluation de l association de l éribuline et du trastuzumab dans les cancers du sein métastatiques surexprimant HER2 est en cours. Hormonothérapie et inhibiteurs de mtor L hormonothérapie représente le traitement de référence des tumeurs du sein exprimant des récepteurs hormonaux (RH+). Chez les patientes ménopausées, les inhibiteurs de l aromatase (IA) sont le traitement de choix en première ligne métastatique. Cependant, des résistances surviennent soit de novo (résistance primaire), soit secondaire (résistance acquise). Un des mécanismes de résistance identifié est l activation de la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt-mTOR. L évérolimus est un dérivé de la rapamycine qui inhibe la protéine mtor. Dans une étude randomisée en situation néo-adjuvante chez des patientes ménopausées Summary Numerous drugs are currently in development in the treatment of metastatic breast cancer. Nevertheless, despite encouraging results in early development, few lead to substantial improvement, according to results of phase III program. However, for the last two years, a cytotoxic drug (eribulin), an mtor inhibitor (everolimus) and two monoclonal antibodies demonstrated activity leading to approval by regulatory agencies. These data will modify clinical practices and evaluation of these new compounds in early stages. Keywords Metastatic breast cancer Cytotoxic therapy MTOR inhibitor Monoclonal antibodies Eribulin La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 5 - mai

3 Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique : résultats des essais de phase III présentant une tumeur du sein RH+, le taux de RO était supérieur en cas d association létrozole + évérolimus qu avec le létrozole seul (4). Étude de phase III BOLERO-2 L étude de phase III BOLERO-2 a comparé, en double aveugle, évérolimus (10 mg) + exémestane (25 mg) à exémestane (25 mg) + placebo chez 724 patientes présentant une progression sous traitement adjuvant et/ou métastatique par un IA non stéroïdien (5). La randomisation était effectuée selon un rapport 2/1 en faveur de l évérolimus. Les facteurs de stratification étaient l existence de métastases viscérales et la résistance à l hormonothérapie. Le critère principal était la SSP évaluée localement, mais avec relecture secondaire par un comité indépendant. Les critères secondaires incluaient la SG, le taux de RO, le taux de bénéfice clinique, la tolérance et les études de qualité de vie. L âge médian des patientes était de 62 ans (28-93) ; une atteinte viscérale était notée dans 56 % des cas, et 84 % des patientes présentaient une maladie hormonosensible. Dans l analyse intermédiaire, la SSP était nettement améliorée avec l association évérolimus + exémestane, atteignant 6,9 mois, versus 2,8 mois avec exémestane + placebo (HR = 0,43 ; p < 0,001). Après évaluation centralisée, la médiane de SSP était respectivement de 10,6 versus 4,1 mois (HR = 0,36 ; p < 0,001). L addition de l évérolimus à l exémestane entraînait plus d événements indésirables de grades 3 et 4 que l exémestane seul : les stomatites représentaient 8 versus 1 %, les hyperglycémies, 4 versus moins de 1 %, les anémies, 6 versus moins de 1 %, les fatigues, 4 versus 1 %, et les pneumopathies non infectieuses, 3 versus 0 %. Cependant, les études de qualité de vie sont en faveur de l association, avec un meilleur temps de contrôle des symptômes (6). L analyse finale, qui a été présentée à San Antonio, a confirmé la supériorité de l association, avec : en analyse locale, une prolongation de la médiane de SSP de 4,6 mois (3,2 versus 7,8 mois dans les bras exémestane + placebo et évérolimus + exémestane), soit une diminution de risque de progression de 55 % (HR = 0,45 ; p < 0,0001) ; en revue centralisée, une prolongation de la médiane de SSP de 6,9 mois (4,1 versus 11,0 mois respectivement), soit une diminution de risque de progression de 62 % (HR = 0,38 ; p < 0,0001) ; ce bénéfice s observe dans tous les sous-groupes, notamment qu il y ait ou non des métastases viscérales ; ce bénéfice est cliniquement significatif et amène à un changement des pratiques chez les femmes ménopausées présentant un cancer du sein RH+ progressant après IA non stéroïdiens. Une autre étude de phase II randomisée a confirmé l intérêt de l apport de l évérolimus à une hormonothérapie. Dans l étude TAMRAD, l ajout de l évérolimus au tamoxifène chez des patientes ménopausées présentant une résistance à un IA a entraîné une amélioration de la SSP, comparativement au tamoxifène seul (8,6 versus 4,5 mois ; p = 0,002) et une amélioration significative de la SG (médiane non atteinte versus 24,4 mois ; p = 0,01) [7]. L évérolimus a été approuvé en association avec l exémestane chez les patientes ménopausées présentant une tumeur du sein avancée avec RH+, HER2, et sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un IA non stéroïdien. L étude BOLERO-4 évalue l association évérolimus + exémestane en première ligne métastatique, présentant une évolution d emblée métastatique ou récidivant plus de 12 mois après la fin du traitement adjuvant. Des essais en situation adjuvante commencent en 2013 dans les cancers du sein à haut risque de rechute (N+). Les essais BOLERO-1 et BOLERO-3 évaluent l évérolimus en association avec une chimiothérapie (paclitaxel ou vinorelbine) et le trastuzumab en situation métastatique chez des patientes présentant un cancer du sein HER2+. Les résultats de BOLERO-3 devraient être présentés en Thérapeutiques anti-her2 : anticorps monoclonaux Le pertuzumab est un anticorps se fixant sur un épitope différent du trastuzumab au niveau du récepteur HER2, bloquant la dimérisation du récepteur HER2, particulièrement avec HER3 (8). Or, cette signalisation HER3 est actuellement reconnue comme un mécanisme de résistance au trastuzumab. Deux larges études de phase II ont démontré une activité du pertuzumab associé au trastuzumab dans 180 La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 5 - mai 2013

4 des populations de patientes ayant présenté une progression sous pertuzumab (9, 10). Étude CLEOPATRA Cet essai de phase III comparait l association docétaxel + trastuzumab + placebo à l association docétaxel + trastuzumab + pertuzumab en première ligne métastatique des cancers du sein surexprimant HER2 (11). L association avec le pertuzumab augmente de façon très significative la SSP (18,5 versus 12,4 mois ; HR = 0,62 ; p < 0,001). De même, le taux de RO était significativement augmenté dans le bras pertuzumab + trastuzumab + docétaxel (80,2 versus 69,3 % ; p = 0,001), impliquant une différence de 10,8 % en termes de RO entre les 2 bras. Aucune augmentation de la toxicité, notamment cardiaque, n a été notée. Les études de qualité de vie sont en faveur de l association docétaxel + trastuzumab + pertuzumab (12). L actualisation récente des données de survie confirme la supériorité de l association docétaxel + trastuzumab + pertuzumab sur le bras contrôle. Le pertuzumab vient d obtenir par l EMEA son autorisation en première ligne métastatique en association avec un taxane et le trastuzumab. En situation métastatique, d autres essais cliniques évaluent l association du pertuzumab avec d autres agents cytotoxiques, comme la vinorelbine (étude VELVET) ou la capécitabine (étude PHEREXA). L intérêt de la poursuite d un double blocage trastuzumab et pertuzumab à progression est évalué dans l essai TML ( ± pertuzumab). En situation néo-adjuvante, l intérêt d un double blocage a été confirmé par l étude NEO-SPHERE (13). En situation adjuvante, l essai de phase III APHINITY évalue l apport du pertuzumab par rapport au traitement de référence chimiothérapie et trastuzumab ; les inclusions devraient se terminer courant Les mécanismes d action du trastuzumab sont multiples et associent action antitumorale directe (blocage de la prolifération) et cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps (ADCC [Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity]). Le trastuzumab est également internalisé, et cette propriété a été exploitée pour vectoriser de manière spécifique, dans les cellules tumorales surexprimant HER2, un agent cytotoxique, lui aussi poison du fuseau, la mertansine. Le composé est le trastuzumab-linker-mertansine (, ou trastu zumabemtansine) [14]. Des études de phase II ont confirmé une activité prometteuse dans des situations réfractaires (15, 16). En première ligne métastatique, l efficacité antitumorale de a été évaluée dans un essai randomisé de phase II comparant à l association docétaxel + trastu zumab (17). Le taux de RO était de 64,2 % pour le, versus 58 % pour l association docétaxel + trastuzumab, avec une SSP très supérieure pour le, comparativement à l association docétaxel + trastuzumab (HR = 0,594 ; p = 0,0353). Essai EMILIA L étude de phase III internationale EMILIA comparait, chez des patientes en rechute et préalablement traitées par trastuzumab et taxane, le au standard dans cette situation, l association capécitabine + lapatinib (18). Cette étude avait un double objectif principal de bénéfice en SG et en SSP. Près de patientes ont été incluses. Le taux de réponse était plus élevé avec le (43,6 versus 30,8 %), et la durée de la réponse était significativement plus longue. Le bénéfice était très net en SSP (9,6 versus 6,4 mois ; p < 0,0001) et en SG, celle-ci passant de 25 à 31 mois (p = 0,0006). Les effets indésirables de l association capécitabine + lapatinib étaient ceux attendus : il s agissait de diarrhées, de syndromes mains-pieds, de nausées et de vomissements modérés. La principale toxicité du était la thrombopénie, avec 10,4 % de cas de grade 3 et 2,4 % de cas de grade 4 (28 %, tous grades confondus). La tolérance était par ailleurs excellente. Ces résultats positifs en SSP et SG font du le traitement de référence après progression sous trastuzumab. Le a été approuvé par la FDA et est en cours d évaluation par l EMEA. Selon la même logique que dans l essai CLEOPATRA, l association + pertuzumab a été étudiée (19). En première ligne de traitement, le taux de RO était de 57,1 % et le taux de bénéfice clinique de 61,9 %. Chez les patientes lourdement prétraitées, le taux de RO était de 34,8 % et le taux de bénéfice clinique, de 45,7 %. Ces résultats prometteurs du en première ligne métastatique, versus docétaxel + trastu zumab et en association avec le pertuzumab, ont conduit à évaluer l association pertuzumab et dans une étude de phase III : La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 5 - mai

5 Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique : résultats des essais de phase III Liens d intérêts. V. Diéras déclare avoir des liens d intérêts avec : participation advisory boards Roche, Genetech, Eisai, Novartis + symposium. l étude MARIANNE, évaluant l association taxane + trastuzumab versus + placebo versus + pertuzumab (20). Le positionnement en première ligne sera fonction des résultats de cette étude MARIANNE. Des essais en situations adjuvante et néo-adjuvante sont planifiés. Conclusion Ces études de phase III apportent des éléments nouveaux dans la prise en charge des patientes présentant un cancer du sein métastatique. L éribuline, nouvel agent cytotoxique, permet une nouvelle ligne de traitement dans ces situations incurables, chroniques, prolongeant la survie avec une tolérance acceptable. L évérolimus associé à une hormonothérapie permet, dans un certain nombre de cas, de rétablir une hormonosensibilité. Ce bénéfice est à mettre en balance avec le profil de tolérance, mais valide le concept d association de thérapeutiques ciblées dans ce domaine, avec de multiples agents en développement, notamment les inhibiteurs de PI3K. Enfin, dans les cancers du sein surexprimant HER2, le pertuzumab apporte un bénéfice certain du fait du double blocage qu il opère, et le représente une innovation thérapeutique majeure, associant le ciblage HER2 à une chimiothérapie cytotoxique ciblée uniquement sur les cellules tumorales. Ces nouveaux agents sont déjà en cours de développement dans des stades plus précoces. Références bibliographiques 1. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ et al. Phase II of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2009;27(18): Cortes J, Vahdat LT, Blum Jl, et al. 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