Quoi de neuf en 2013 sur le diagnos3c et le traitement de l embolie pulmonaire au SU? Pierre-Marie Roy

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1 Quoi de neuf en 2013 sur le diagnos3c et le traitement de l embolie pulmonaire au SU? Pierre-Marie Roy L UNAM Université d Angers Département de Médecine d Urgence CHU Angers

2 Disclosure statement of interest (loi du 4 mars 2002) 1 Titulaire de brevets/porteur de parts sociales ou membre d une structure de gouvernance ou salarié 2 Consultant ou membre d un Conseil scientifique 3 Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d articles ou documents 4 Prise en charge de frais de voyages, d hébergement ou d inscription à des congrès ou autres manifestations 5 Investigateur principal d une recherche ou d une étude clinique 6 Co-Investigateur d une étude clinique Maladie thromboembolique veineuse Ø non... Ø Sanofi-Aventis, Lilly, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma Ø Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Ø Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Ø Sanofi-Aventis, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline, Ø GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma, Boehringer-Ingelheim, LFB biomédicaments, Sanofi- Aventis, Daiichi-Sankyo 2

3 Embolie pulmonaire Une pathologie fréquente MTEV : 1,8 / 1000 habitants (Europe et USA) EP : 0,6 / 1000 habitants Une pathologie potendellement grave Evènements cliniques graves à 1 mois : 7,4% (5,5-9,8) Décès à 1 mois : 4,6% (3,1 6,6%) Un diagnosdc difficile 70% des décès par EP = diagnosdc non posé Un traitement dangereux ,4 % hémorragies graves / padent- année 0.8 % accidents mortels Linkins et al. Ann Intern Med 2003 Pouyanne et al. BMJ 2000 Oger E et al. Thromb Haemost 2000 Sanchez O et al. AJRCCM 2010 Stein et al. Am J Cardiol 2004

4 Des progrès considérables Démarche diagnosdque Probabilité clinique tests non invasifs Stratégies combinées simplifiées Démarche thérapeudque Analyse de risque Nouveaux traitements Stratégies thérapeudques et d orientadon

5 Des progrès considérables au SU Beaucoup de monde Beaucoup de symptômes thoraciques Beaucoup de possibilités Beaucoup de pression Peu de temps Peu de lits

6 HBPM RP Biologiste Echographie veineuse Angio MR HNF Scintigraphie Âge Antécédents Place Fibrinolyse EPP accréditation Cardiologue Probabilité EP? D-dimères Pneumologue Temps Fonction rénale Angioscanner Echographie cardiaque Coût hémorragies Représentante Ma femme Irradiation Capnographie NACO clinique Radiologue

7 Démarche diagnostique Évaluation de la probabilité Clinique Faible Modérée Élevée Pas Traitement - D-dimères + Pas - Traitement CT scan + Traitement Task Force ESC Eur Heart J 2008

8 Quoi de neuf en 2013 Évaluation de la probabilité Clinique Faible Modérée Élevée Pas Traitement - D-dimères + Pas - Traitement CT scan + Traitement Task Force ESC Eur Heart J 2008

9 Quoi de neuf en 2013? Quand suspecter une EP? Quid de la probabilité clinique? Quand ne pas faire un dosage des D- dimères? Que faire en dehors du scanner? Que faire dans le doute?

10 Quand suspecter une EP? RISQUE

11 Patients Suspects Europe (n=3174) USA (n=7940) Age (ans) <0.001 Sexe (%F) <0.001 TAS mmhg <0.001 FC ( /min) <0.001 FR ( /min) <0.001 Sat O2 (%) <0.001 PCO2 (mmhg) <0.001 Malaise (%) <0.001 Hémoptysie (%) <0.001 Antcd Perso MTE (%) <0.001 Ins cardiaque (%) <0.001 Cancer (%) EP = diagnostic le + probable(%) <0.001 p Diagnostic final EP (%) 26,3 7 <0.001 Pts suspects EP Européens plus de signes de gravité que pts Américain Seuil de suspicion + élevé en Europe Pénaloza et al. J Thromb Haemost 2011

12 Pulmonary Embolism Rule out Criteria 1 % (0,6 1,6) Règle de PERC Age <50 ans FC <100/ Saturation O2> 94% Pas de gonflement unilatéral MI Pas hémoptysie Pas chirurgie ou trauma. <4 sem. Pas antcds de MTE Pas de traitement hormonal PO Kline JA et al. J Thromb Haemost 2004 Kline JA et al. J Thromb Haemost 2008 Wolf SJ et al. Am J Emerg Med 2008

13 Pulmonary Embolism Rule out Criteria > 15 % Europe USA Règle de PERC Age <50 ans FC <100/ Saturation O2> 94% Pas de gonflement unilatéral MI Pas hémoptysie Pas chirurgie ou trauma. <4 sem. Pas antcds de MTE Pas de traitement hormonal PO Hugli et al. J Thromb Haemost 2011 Kline JA et al. J Thromb Haemost 2004 Kline JA et al. J Thromb Haemost 2008 Wolf SJ et al. Am J Emerg Med 2008

14 PERC en Europe Régle N (%) Prévalence EP (95%CI) Suspicion d EP % PERC- et suspicion d EP 74 (7.7%) 5.4% ( ) PERC- et faible suspicion clinique (jugement implicite) 58 0% (6.0) (0-5.0) Penaloza et al. Thromb Research 2012

15 Comment évaluer la PC? Évaluation Empirique (jugement implicite) Score de Wells Signes et symptômes de TVP (gonflement et d+) +3.0 Diagnostic différentiel est moins probable que d EP +3.0 Rythme cardiaque > 100 / min +1.5 Immobilisation ou chirurgie < 4 sem Antcd de TVP et/ou EP +1.5 Hémoptysies +1.0 Cancer actif (traitement en cours, < 6mois ou palliatif) +1.0 <2: PC faible 2-6 : PC modérée >6: PC élevée Score révisé de Genève (SRG) Age>65 ans +1 Antcd de TVP et/ou EP +3 Immobilisation ou chirurgie < 4 sem +2 Cancer actif (actien, résolu< 1an) +2 Douleur jambe unilatérale +3 Hémoptysies +2 Rythme cardiaque 75-94/ +3 Rythme cardiaque 95/ +5 Douleur à la palpation et œdème unilatéral de jambe : PC faible 4-10:PC modérée 11: PC élevée Score révisé simplifié de Genève (SRSG) Age>65 ans +1 Antcd de TVP et/ou EP +1 Immobilisation ou chirurgie < 4 sem +1 Cancer actif (actien, résolu< 1an) +1 Douleur jambe unilatérale +1 Hémoptysies +1 Rythme cardiaque 75-94/ +1 Rythme cardiaque 95/ +2 Douleur à la palpation et œdème unilatéral de jambe +1 <2: PC faible 2-4 : PC modérée 5: PC élevée

16 Comment évaluer la PC? AUC [95% CI] Jugement implicite 0.81 [ ] Score de Wells 0.71 [ ] Score révisé de Genève 0.66 [ ] Penaloza et al. Ann Emerg Med 2012 Roy PM et al. ISTH 2009

17 PC oui mais pourquoi? 0% Probabilité faible Probabilité modérée Probabilité forte 100% 6% - 12% 25% - 35% 50% - 75% Kearon et al. ACCP Chest 2012

18 Décider d un traitement d attente 0% Probabilité faible Probabilité modérée Probabilité forte 100% 6% - 12% 25% - 35% 50% - 75% Pas de traitement d attente Traitement si délai > 4 heures Traitement d attente systématique Kearon et al. ACCP Chest 2012

19 Interpréter le résultat d un test D- dimères NEGATIF (RVN 0,1 0,3) 0% Probabilité faible Probabilité modérée Probabilité forte 100% 6% - 12% 25% - 35% 50% - 75% Exclusion certaine (FN 1-3 %) Exclusion Possible (FN 3-7%) Non décisionnel (FN 10-30%) Kearon et al. ACCP Chest 2012

20 3) Faut- il faire (toujours) des D- dimères? Pas lorsque la PC est forte! Pas lorsque la PC est moyenne et le test est de performance moyenne (RVN> 0,2) Pas lorsque le padent est andcoagulé Pas en l absence de suspicion d EP Roy et al. BMJ 2005 ; 331 : 259 Stein et al. Ann Intern Med 2004

21 UTILITE Faut- il faire (toujours) des D- dimères? Pas lorsque la PC est forte! Pas lorsque la PC est moyenne et le test est de performance moyenne (RVN> 0,2) Age > 65 ans > 85 ans cancer Actif rémission < 1an multimétastatique chirurgie mineure majeure traumatisme mineur majeur grossesse 2 ème trimestre 3 ème trimestre sepsis mineur majeur Traitement anticoagulant Pas d étude pas de seuil validé Nijkeuter et al. Crit Care Med 2006 Righini et al. J Am Geriatr Soc 2005 Righini et al. Thromb Haemost 2006

22 Score de per3nence des D- dimères Score D-dimer usefulness Points Sex Female +1 Age years +4 Age 85 years +8 Heart rate 95/ +1 O2 saturation <95% +2 Temperature (C ) Personal history of VTE +1 Surger(y (under general anesthesia) within +2 4w4 week Active malignancy +3 Pregnancy or Postpartum within 4 week +4 Score 6: proportion of D-dim (NEG) 20% Score 8: proportion of D-dim (NEG) 10% Score 10: proportion of D-dim (NEG) 5% Penaloza, Roy et al. Submitted

23 Borne adaptée : Age x 10? Ideal cut- off Douma et coll. BMJ 2010 DD < 500 % FN (IC95%) overall (n=4383) 0.6 (0.3-1) y (n=1031) 0.2 (0-0.9) y (n=424) 3.4 (1.1-8) >75 y (n=552) 1.5 ( ) NNT DD< Age x 10 % FN (IC95%) 0.8 ( ) 0.2 (0-0.8) 3.4 ( ) 3.9 ( ) NNT Penaloza et coll JTH 2012

24 Le scanner est- il (toujours) fiable? LA nouvelle REFERENCE diagnosdque Valeur d exclusion > scindgraphie Valeur de confirmadon > angiographie PerDnence clinique? EP sous segmentaire EP découverte fortuite UDlisaDon dans la «vraie» vie?

25 4) Le scanner est- il (toujours) fiable? Sur la garde. Radiologue «digesdf» Protocole non explicite InterprétaDon succinte

26 Discordance clinique et CT PC faible et CT + PC élevée et CT 1) Considérer une 2de lecture du CT: Qualité et fiabilité? Si examen sous-optimal : considérer répétition CT ou Scinti V/P (pts jeunes et sans antcd pulmonaire). Si résultat fiable => 2) 2) Considérer le niveau des artères obstruées 2) Considérer examen des veines MI (Echo ou phléboct) Si EP centrale: Traitement anticoagulant TVP proximale ou pelvienne signe FN au CT Démarrer anticoagulant Si EP distale (sous-segmentaires): Echo MI, si négatif: pas de traitement ( Stein et al, 2012 Clin Appl Thromb Hem) En absence de TVP Exclus patho cliniquement significative Pas de traitement anticoagulant

27 En dehors du scanner? Risque de démarche inadéquate Age > 75 ans Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Pathologie respiratoire Grossesse et post- partum Risque d accident thromboembolique et mort subite inexpliquée x 6 Intérêt des aides à la décision RecommandaDons et protocoles locaux adaptés + 6 % Aide informadséé à la décision + 31 % Roy et al.. Ann Intern Med 2006 Roy et al.. Ann Intern Med 2009

28 Stratégie thérapeu3que Thrombolyse USIC Réa HNF HBPM Fondaparinux Hospitalisation Task force Eur Heart J 2008

29 Quoi de neuf en 2013? Analyse de gravité clinique biologique - morphologique systémadsée? Fibrinolyse des EP intermédiaires? Place des NACOs? Traitement ambulatoire?

30 Pulmonary Embolism Severity Index l l l Données démographiques - Age en années N points - Sexe masculin 10 points Comorbidités - Cancer 30 points - Insuffisance cardiaque 10 points - Pathologie respiratoire chronique 10 points Données cliniques - Pression artérielle < 100 / min 30 points - Fréquence cardiaque > 110 / min 20 points - Fréquence respiratoire > 30 / min 20 points - Saturation en oxygène < 90% 20 points - Température < 36 c 20 points - Confusion désorientation 60 points Risque DC Risque 1m DC 1m Dérivation Validation Validation Int. ext. Validation à 3 mois Ext. I : Très faible I : Très ( 65) faible 1,1% ( 65) 1,6% 0 % 0% II : Faible II (66-85) : Faible 3,1% (66-85) 3,6% 3,1 % 1,8% III : Intermédiaire III : Intermédiaire (86-105) 6,5% (86-105) 7,5% 6,5 % 3,1% IV : Fort ( ) IV : Fort 10,4% ( ) 11,4% 13,1% 3,4% V : Très fort V : Très (>125) fort 24,5% (>125) 23,9% 24,4 % 8,7% Aujesky et al. AJRCCM 2005 Aujesky et al. Eur Heart J 2006

31 Simplified PESI Age > 80 1 point Cancer 1 point Insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique 1 point Pression artérielle < 100 / min 1 point Fréquence cardiaque > 110 / min 1 point SaturaDon en oxygène < 90% 1 point Risque DC 1m Faible (0 point) 1 % (0-2,1) Elevé (1 point ou plus) 10,9 % (8,5-13,2) Jiminez et al. Arch Intern Med 2010 Righini et al. JTH 2011

32 Combinaison PESI et Tropo ProspecDve study, 567 PE stable padents n PESI + Tropo I Mortality 149 I- II + < % 232 III- V + < % 43 I- II % 143 III- V % AddiDon of normal troponin to PESI did not improve prognosdc accuracy, irrespecdve of the risk class Validates the use of PESI PESI higher predicdve power than troponin for outpadents selecdon Moores et al, JTH 2010

33 spesi vs. Tropo analyse VD RetrospecDve analysis of prospecdvely collected data 526 padents Comparison simplified PESI vs. Tropo(- ) and RVD(- ) (ESC criteria) - 31% low risk - 39% low risk - 0% death - 3.4% death - 1.8% complicadons - 5.8% complicadons (recurrence, bleeding) Conclusions - - Simplified PESI more accurately idendfies outpadents low- risk than Tropo.(- ) /DVD(- ) Without need for any addidonal laboratory or imaging tesdng Lankeit et al, Chest 2011

34 Règle PREP Risque événement grave à 1 mois I : Faible (<7) 2,5 % II : Intermédiaire (7-17) 11,6 % III : Fort (>17) 43,2 % Sanchez et al. AJRCCM 2010

35 Orientation et traitement Stratification du risque Examen clinique Pas de choc spesi =0 Pas de choc spesi > 1 Hypotension Choc Biomarqueurs Taille VD 1- Age > 80 ans 1- Cancer 1- Insf. cardiaque ou respiratoire 1- PAs < 100 mmhg 1- FC > 110 /min 1- SaO2 < 90% BNP troponine Taille VD normale BNP troponine Dilatation VD Stratification du risque Faible Intermédiaire faible Inter. fort Elevé

36 Stratification du risque et prise en charge Examen clinique Pas de choc spesi =0 Pas de choc PESI > 0 Hypotension Choc Biomarqueurs BNP Troponine BNP Troponine Taille VD Taille VD normale Dilatation VD Stratification du risque Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé Prise en charge initiale Ambulatoire? NACOs? Thrombolyse? Thrombolyse USIC Réa

37 PEITHO: Overview of study design Confirmed acute symptoma3c PE Absence of hemodynamic collapse Confirmed RV dysfunc3on + myocardial injury ClinicalTrials.gov # NCT EudraCT # DOUBLE BLIND <2 h R UFH bolus i.v. TNK UFH infusion Placebo UFH infusion UFH, LMWH or Fondaparinux VKA UFH, LMWH or Fondaparinux VKA Primary Outcome, Secondary Outcomes Seconray Outomes, SAE Day 2 Day 7 Day 30 S Konstantinides for the PEITHO Steering Committee. Am Heart J 2012;163:33-38.e1

38 Tenecteplase : PEITHO Tenecteplase 100UI/Kg 506 UFH 2d Placebo 499 UFN 2d All- cause mortality or hemodynamic collapse 2.6% 5,6% HR = 0.44 [ ] Major bleedings (non intracranial) 6.3% 1.5% P<0.001 Stroke all causes 2.4% 0.2% P=

39 PEITHO: Primary end point according to age Age 75 years Odds rado 2.00 Age >75 years Odds rado 2.00 ITT population The PEITHO Investigators

40 Dabigatran PRADAXA : RE- COVER initial parenteral treatment UFH - LMWH - fondaparinux warfarin placebo warfarin placebo dabigatran 150 mg bid DVT and/ or PE R warfarine è 2 x INR > 2 double-blind study warfarin INR 2-3 dabigatran placebo screening 72 h D-3 D0 J5 6 months Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361.

41 Dabigatran PRADAXA : RE- COVER Recurence TE events & related deaths Clin. Relevant bleedings Dabigatran 150 mg 1274 Axer 15d NFH- LWMH- Fx BID Warfarine 1265 With 5-10d NFH- LWMH- Fx OD 2.35% 2.13% 5.6% 8.8% Major bleedings 1.6% 1.9% HR = 1.10 [ ] HR = 0.63 [ ] HR = 0.82 [ ] 41

42 Rivaroxaban XARELTO : EINSTEIN PE Rivaroxaban 15 mg x 2 / d during 21 days Rivaroxaban 20 mg od months PE +/_ DVT R open study screening 48 h Hep. or fonda 5 days VKA* è 2 x INR > 2 VKA* : INR months Follow-up 1 month D-2 D0 D5 D21 88 events needed - non inferiority margin: 2 D90 D180 D360 * Warfarin or acenocoumarol Büller et al. N Engl J Med 2012;366:

43 Rivaroxaban XARELTO : EINSTEIN PE Rivaroxaban mg BID 15d 20 mg OD Warfarine 2413 With 5-10d NFH- LWMH- Fx Recurence TE events & related deaths Clinically relevant bleedings & major Major bleedings 2.1% 1.8% HR = % 11.4% HR = 0.90 [ ] 1.1% 2.2% HR = 0.49 ( ) Buller H. et al. N Engl J Med 2012; 366:

44 Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial Drahomir Aujesky, Pierre-Marie Roy, Franck Verschuren, Marc Righini, Joseph Osterwalder, Michael Egloff, Bertrand Renaud, Peter Verhamme, Roslyn A Stone, Catherine Legall, Olivier Sanchez, Nathan A Pugh, Alfred N gako, Jacques Cornuz, Olivier Hugli, Hans-Jürg Beer, Arnaud Perrier, Michael J Fine, Donald M Yealy Lancet, July 2011 Prospective Study: 339 PE randomized - PESI I ou II - max 24h in ED Outpatients treatment(n=168) vs Inpatients treatment (n=171) - Mortality 0.6% - Mortality 0.6% - Recurrence 0.6% - Recurrence MTE 0% - Major bleeding 1.8% - Major bleeding 0% - Mean time in hospital 0.5d - Mean time in hospital 3.9d Conclusions: Outpatient treatment of low-risk patients is as safe as effective than inpatient treatment

45 Stratification du risque et prise en charge Examen clinique Pas de choc PESI < 85 Pas de choc PESI > 85 Hypotension Choc Biomarqueurs BNP BNP Taille VD Taille VD normale Dilatation VD Stratification du risque Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé Prise en charge initiale idem UHtCD HBPM ou Fx ou NACO hospitalisation HNF ou Fib USC Thrombolyse USIC Réa

46 Quoi de neuf aux Urgences? DéfiniDon de la suspicion d EP dans le doute > PERC EvaluaDon de la probabilité clinique Score <> jugement implicite Dosage des D- dimères PerDnence <> AdaptaDon à l âge Angioscanner et ces limites Analyse <> aides à la décision StraDficaDon du risque Clinique PESI <> biologie <> imagerie Traitement et orientadon Fibrinolyse <> NACO en ambulatoire

47 Quoi de neuf après les SU? Analyse des facteurs favorisant? Risque thrombodque / risque hémorragique? EducaDon thérapeudque? Durée du traitement? Suivi?

48 Quoi de neuf après les SU?