TEP-FDG et Lymphomes: évaluation de la réponse intermédiaire. Caroline BODET-MILIN Françoise KRAEBER-BODÉRÉ

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1 TEP-FDG et Lymphomes: évaluation de la réponse intermédiaire Caroline BODET-MILIN Françoise KRAEBER-BODÉRÉ

2 Evaluation classique Ann Arbor pour le staging: clinique, BOM, CT Cheson pour l évaluation thérapeutique 2

3 Intérêt d une imagerie moléculaire: Caractérisation des masses résiduelles Juweid, M. E. et al. J Clin Oncol; 25:

4 4

5 Quand? Quels lymphomes? Cheson, J Clin Oncol,

6 6

7 7

8 8

9 Recommandations générales 9

10 TEP-FDG recommandée dans les lymphomes avides de FDG 10

11 Échelle de Deauville (5-point scale: 5-PS) Recommandée pour l évaluation thérapeutique Bruit de fond médiastinal Bruit de fond hépatique 11

12 Échelle de Deauville (5-point scale: 5-PS) Recommandée pour l évaluation thérapeutique Fixation la plus intense sur un site initialement envahi score 1 : pas d hyperfixation score 2 : fixation médiastin score 3 : fixation > médiastin mais foie score 4 : fixation > foie score 5 : fixation >> foie et/ou progression 12

13 score 1: pas d hyperfixation 13

14 score 2: fixation médiastin 14

15 score 3: fixation > médiastin mais foie 15

16 score 4: fixation > foie 16

17 score 5: fixation >> foie et/ ou progression 17

18 Bilan initial: quelques rappels 18

19 TEP recommandée pour les lymphomes avides de FDG Bilan d extension des lymphomes avides de FDG Analyse visuelle Sensibilité et Spécificité de la TEP FDG > CT (gg < 1 cm, foie, rate) Lésions focales dans le foie, la rate et le squelette fortement suspectes IRM recommandée pour les atteintes du SNC (fixation cérébrale du FDG) Biopsie guidée par la TEP 19

20 20

21 TEP FDG et exploration de la moelle osseuse Lesions focales dans la MO fortement suspectes de localisation de LH et LNH agressif, permettant d éviter la BOM! Dans le hodgkin hyperactivité OM diffuse sans LF évocatrice d hyperplasie réactionnelle Moindre Se de la TEP-FDG pour les EOM < 20% ou les bas grade associés à un DLBCL, faible impact thérapeutique BOM à réaliser pour les folliculaires, manteau, et autres lymphomes indolents car Se modérée de la TEP-FDG 21

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23 3 exemples de patients avec envahissement OM confirmé Par IRM (A) ou BMB (B-C) 23

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25 Revised Staging System Traitements basés sur les facteurs pronostiques Lister, et al. J Clin Oncol, 1989 Ann Arbor 25

26 Intérêt de la TEP intermédiaire 26

27 Rationnel Plus la réponse est rapide plus la rémission est durable TEP précoce: marqueur de substitution de chimio-sensibilité Stratégies adaptées au risque : allègement/intensification Rationnel: Il faut taper juste dès la 1ère ligne de chimio Armitage et al. J Clin Oncol 1986;4:

28 Intérêt de la TEP-FDG TEP-FDG > CT pour évaluer la réponse Valeurs pronostiques démontrées dans le LH Valeurs pronostiques démontrées dans le LBDGC!Peut-être moins prédictif dans le contexte de l immunochimiothérapie Intérêt d un changement thérapeutique induit par la TEP non démontré: Beaucoup d essais cliniques en cours 28

29 Interprétation Echelle 5-PS recommandée pour l évaluation intermédiaire en routine et dans beaucoup d essais cliniques DeltaSUV prometteur pour les LBDGC 29

30 Échelle de Deauville (5-point scale: 5-PS) Recommandée pour l évaluation thérapeutique Protocole de recherche score 1 : pas d hyperfixation score 2 : fixation médiastin score 3 : fixation > médiastin mais foie score 4 : fixation > foie score 5 : fixation >> foie et/ou progression Des-escalade Escalade Variabilité des cut-offs en fonction de la question clinique (escalade-des-escalade) 30 Meignan et al. Leuk Lymphoma 2009;50:

31 Échelle de Deauville (5-point scale: 5-PS) Recommandée pour l évaluation thérapeutique En routine, question de l escalade score 1 : pas d hyperfixation score 2 : fixation médiastin score 3 : fixation > médiastin mais foie score 4 : fixation > foie score 5 : fixation >> foie et/ou progression 31

32 HODGKIN 32

33 TEP précoce (Hodgkin) Valeur prédictive, pas de changement thérapeutique E. Itti, Montpellier 2012 Kostakoglu 2002 Friedberg 2004 Hutchings 2005 Kostakoglu 2006 Interim-PET - Interim-PET + Hutchings 2006 Gallamini 2006 Gallamini 2007 Sher 2009 Markova 2009 Cerci 2010 Straus 2011 Zinzani

34 Kostakoglu J Nucl Med 2002 Study Friedberg Leuk Lymphoma 2004 Hutchings Ann Oncol 2005 Kostakoglu Cancer 2006 Hutchings Blood 2006 Gallamini Haematologica 2006 Gallamini J Clin Oncol 2007 Sher Ann Oncol 2009 Markova Ann Oncol 2009 Cerci J Nucl Med 2010 Straus Blood 2011 Zinzani Eur J Nucl Med 2011 N 30 (13 HL) all stages advanced Interim PET after Median follow-up PET neg PET pos BEACOPP ESC 1 cycle 19 mo 2-y PFS=85% 2-y PFS<15% no 22 3 cycles 24 mo 2-y PFS=95% 2-y PFS=48% no all stages cycles 40.2 mo 5-y PFS=92% 5-y PFS=39% no 47 1 cycle 28 mo 2-y PFS=100% 2-y PFS 13% no all (23 stages HL) Pas de changement 2 cycles 2-y PFS=96% 2-y PFS=0% mo 3% all stages 4 cycles 2-y PFS=96% 2-y PFS=19% thérapeutique cycles 20 mo 2-y FFS=96% 2-y FFS=6% no advanced cycles 26.3 mo 2-y PFS=96% 2-y PFS=13% no advanced 46?? 40.8 mo 2-y FFS=95% 2-y FFS=69% no early stage 50 4 cycles 12 mo 2-y PFS=97% 2-y PFS=86% 100% advanced cycles 36 mo 3-y EFS=91% 3-y EFS=53% no all stages 88 2 cycles 39.6 mo 2-y PFS=88% 2-y PFS=54% no* early stage all stages 2 cycles 31 mo 9-y PFS=92% 9-y PFS=27% no Markova et al, 2012 advanced 4 cycles 55 mo 4-y PFS= 98% 4-y PFS= 78% 100% 34 *AVG

35 Interim PET (Hodgkin) RSC = 1% de la population aire PET 0 PET 2 Le µenvironnement aire augmente le signal métabolique Réponse de type tout ou rien (on/off) Persistance d une fixation minime (BEACOPP) 35

36 Etude de validation de l échelle de Deauville: IVS HL Gallamini A, Barrington S, Biggi A, Gregianin M, Hutchings M, Kostakoglu L, Meignan M, Chauvie S USA n=13 UK n=36 Denmark n=33 Poland n=22 France n=20 Italy n=105 Israel n=12 Study period : patients Advanced-stage (IIB-IVB) or poorprognosis stage IIA HL 17 centers Median follow-up : 37.6 months 6 reviewers Therapy: ABVD x 6 cycles plus or minus consolidation radiotherapy. Staging at baseline and after 2 ABVD with PET- CT(PET-0 and PET-2) No treatment change depending on interim-pet results Gallamini A et al. Haematologica 2014;99: Australia n=20 36

37 HODGKIN Gallamini A et al. Haematologica 2014;99:

38 38

39 Kostakoglu, JNM,

40 Hodgkin «localisé» score 1 : pas d hyperfixation score 2 : fixation médiastin score 3 : fixation > médiastin mais foie score 4 : fixation > foie score 5 : fixation >> foie et/ou progression Objectif principal: Mettre en évidence la noninfériorité, en terme de PFS, du traitement expérimental par rapport au traitement validé associant chimio-radiothérapie 40

41 Flowchart of patients included in interim analysis. Raemaekers J M et al. JCO 2014;32: by American Society of Clinical Oncology

42 Follow up médian à l analyse intermédiaire: 1.1 an Groupe favorable avec TEP -: PFS à 1 an de 100% dans le bras standard vs 94.9 dans le bras expérimental 10 rechute/progression dans le bras expérimental vs 1 dans le bras standard (p=0.017 <0.102) Groupe défavorable avec TEP -: PFS 1 an 97.3% dans le bras standard vs 94.7 ds bras expérimental 15 rechute/progression dans le bras expérimental vs 7 dans le bras standard (p= <0.098) Arrêt de l étude Toujours en cours, étude d escalade des mauvais répondeurs. 42

43 Des-escalade des formes disséminées: AHL 2011 Hodgkin «graves» sujet jeune: Stades ¾ ou 2B à haut risque Des-escalade des patients TEP2 neg score 1 : pas d hyperfixation score 2 : fixation médiastin score 3 : fixation > médiastin mais foie score 4 : fixation > foie score 5 : fixation >> foie et/ou progression Cut off :SUV max résiduelle 140% fixation hépatique 43

44 DLBCL 44

45 TEP précoce (LDGCB) Valeur prédictive, pas de changement thérapeutique E. Itti, Montpellier 2012 Römer 1998 Jerusalem 2000 Kostakoglu 2002 Spaepen 2002 d7 d42 Mikhaeel 2005 Haioun 2005 Kostakoglu 2006 Ng 2007 Interim-PET - Interim-PET + Han 2009 Dupuis 2009 Yang 2011 Safar

46 Hétérogénéité des séries (LDGCB) Römer Blood 1998 Study Jerusalem Haematologica 2000 Kostakoglu J Nucl Med 2002 Spaepen Ann Oncol 2002 Mikhaeel Ann Oncol 2005 Haioun Blood 2005 Kostakoglu Cancer 2006 Ng Leuk Lymphoma 2007 Han Ann Oncol 2009 Dupuis Ann Oncol 2009 Yang Eur J Cancer 2011 Safar J Clin Oncol 2012 N 11 (mixed NHL) 28 (16 DLBCL) 30 (13 DLBCL) 70 (47 DLBCL) 121 (75 DLBCL) 90 (85 DLBCL) 47 (24 DLCL) Interim PET after Median follow-up PET neg PET pos Rituximab 7d-42d?? no 2-5 cycles 17.5 mo 2-y PFS=62% 2-y PFS=0% no 1 cycle 19 mo 2-y PFS=85% 2-y PFS<15% no 3-4 cycles 36.3 mo 2-y PFS=85% 2-y PFS=4% no 2-3 cycles 24.4 mo 5-y PFS=87% 5-y PFS=34% ~20% 2 cycles 24 mo 2-y EFS=82% 2-y EFS=43% 41% 1 cycle 28 mo 2-y PFS=100% 2-y PFS 13% 100% cycles 28 mo 2-y PFS=88% 2-y PFS=38% 40% 40 (29 DLBCL) 2-4 cycles 24 mo 2-y PFS 83% 2-y PFS 77% 100% cycles 53 mo 5-y EFS=80% 5-y EFS=36% 49% cycles 30.8 mo 3-y PFS=86% 3-y PFS=29% 100% cycles 38 mo 3-y PFS=84% 3-y PFS=47% 100% 46

47 Interim PET (LDGCB) LBC = 90% de la population aire Réponse graduelle (continue) +/- rapide Persistance d une fixation résiduelle +/- importante Itti E, Menton

48 DeltaSUV: (SUVmax1 SUVmax2)/SUVmax1 Prendre la lésion la plus fixante sur chaque examen Itti E, Menton

49 Itti E, Menton

50 Casasnovas R et al. Blood 2011;118:

51 Limites de la méthodes Casasnovas, Menton

52 Casasnovas, Menton

53 Casasnovas, Menton

54 LBDGC 54

55 Haut grade en 1ère ligne: Gained Figure 1: Design du protocole GAINED 55

56 2 Cures: négatif: ΔSUVmaxPET0-2 > 66% Positif: ΔSUVmaxPET0-2 66% 4 Cures: Négatif: ΔSUVmaxPET0-4 >70% Positif: ΔSUVmaxPET0-4 70% Exceptions: Si SUVmax baseline < 10 et/ou SUVmax PET2/4 5, on utilise l échelle de Deauville 56

57 Les autres histo? 57

58 Lymphome B diffus à grandes cellules et Hodgkin Lymphome folliculaire Lymphome du manteau Lymphomes T Lymphomes pédiatriques 58

59 Après 4 ET 6 R-CHOP 104 pts, 6R-CHOP + 2R, relecture centralisée PFS OS Dupuis J et al. JCO 2012;30: Evaluation de fin de tt prédictif sur OS et PFS Evaluation intermédiaire uniquement prédictif sur PFS Seuil 4 selon Deauville le plus discriminant et reproductible 59

60 Quelques exemples 60

61 Melle G. C. Née le 22/09/1982 Masse médiastinale responsable d un syndrome cave CT: «masse médiastinale isolée de 77 x 71 x 64 mm» Ana-path: «localisation médiastinale d un LBGC s accordant avec un lymphome B primitif du médiastin» BOM: «moelle hématopoïétique riche et bien différenciée, INDEMNE d'infiltration lymphomateuse» Score IPI : I 61

62 Melle G. C., TEP initiale Masse médiastinale + ADP susdiaphragmatiques hypermétaboliques HAOM diffuse sans anomalie focalisée : non spécifique Masse médiastinale : SUV max à 33,7 62

63 Melle G. C., TEP à C2 Bonne ou mauvaise réponse à c2? 63

64 !!! Le calcul du SUVmax Sans analyse visuelle n est pas suffisant Melle G. C., TEP à C2 Masse résiduelle médiastinale Deauville 5 SUVmax à 78,28% Mais SUVmax à 7,3 TEP + à c2 64

65 Melle G. C. C-R d hospitalisation au moment de c3 «Cette réponse insuffisante implique la réalisation d'une autogreffe qui sera réalisée après 4 cycles de GA 101 CHOP puis 2 cures de chimiothérapie de rattrapage dont la nature dépendra du pet scan réalisé après 4 cures» 65

66 Melle G. C.,TEP à C4 Bonne ou mauvaise réponse à c4? 66

67 Melle G. C., TEP à C4 Masse résiduelle médiastinale Deauville 3 SUVmax à 3,93 et SUVmax à 88% TEP à C4 67

68 Protocole Gained du Lysa 68

69 Mme C. S. Née le 13/12/197 Masse médiastinale : DLBCL CD 20+ CT : Masse médiastinale, ADP sus-diaph et nodules pulmonaires Biopsie ostéo-médullaire : «moelle hématopoïétique de richesse normale, bien différenciée, dépourvue d'infiltrat lymphomateux» Stade IV, IPI 2 69

70 Mme C. S., TEP initiale Masse médiastinale : SUVmax à 32,97 70

71 Mme C. S., TEP à C2 Masse résiduelle médiastinale : SUVmax à 6,5 Deauville 5 SUVmax > 80% mais Deauville 5 sur la masse médiastinale TEP+ C2 71

72 Mme C. S., TEP à C4 Masse résiduelle médiastinale : SUVmax à 5,06 SUVmax supérieur à 80% mais Deauville 4 en médiastinal TEP + à c2 et c4 72

73 Conclusion TEP-FDG > CT pour évaluer la réponse Valeurs pronostiques démontrées dans le LH et le LBDGC Intérêt d un changement thérapeutique induit par la TEP non démontré Beaucoup d essais cliniques en cours Echelle de Deauville recommandée Delta-SUV prometteur pour les DLBCL 73