Prise en charge des formes localement avancées David TOUGERON

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1 Prise en charge des formes localement avancées David TOUGERON Service d Hépato-Gastro-Entérologie Service d Oncologie Médicale Laboratoire Inflammation, Tissus Epithéliaux et Cytokines CHU de Poitiers

2 1/ Diagnostic 2/ Traitement des formes localement avancées 3/ Traitement des formes borderline 4/ Essais cliniques et perspectives

3 Introduction L adénocarcinome du pancréas localement avancé : Lésions d emblée opérables Lésions localement avancées Lésions métastatiques Définition % de patients Médiane de survie Petite lésion 25% mois Envahissement vasculaire 30% mois métastases 45% 8-12 mois Absence de métastase à distance Tumeur d emblée non résécable (ou avec résection vasculaire)

4 1/ Diagnostic

5 Nécessité d un bilan complet TDM TAP IRM pancréatique Echo-endoscopie bilio-pancréatique Tumeur de la tête du pancréas (T) envahissant la veine splénique (VS) en amont du confluent splénomésaraïque (VMS: veine mésentérique supérieure).

6 Forme «borderline» versus «localement avancé» Opérable - Interface graisseuse visible entre la tumeur et le tronc cœliaque, l artère hépatique et l artère mésentérique supérieure (AMS). - Pas de contact entre la tumeur et la veine mésentérique supérieure (VMS), la veine porte (VP). - Absence de thrombus veineux. Borderline - Contact entre la tumeur et la VP ou la VSM < 2 cm. - Englobement de l artère gastroduodénale en aval de l artère hépatique. - Contact avec l AMS, le tronc cœliaque ou l'artère hépatique < 180 Localement avancé - Envahissement de l artère hépatique, du tronc cœliaque ou de l AMS > 180 (ou une sténose ou une occlusion). - Envahissement important de la VP ou de la VMS > 2cm. - Thrombose, cavernome portal. - Envahissement aorte ou VCI.

7 2/ Traitement des formes localement avancées

8 Radio-chimiothérapie : un départ manqué Pas de radio-chimiothérapie première (>30% de progression métastatique) Chauffert B et al. Ann Oncol 2008

9 Radio-chimiothérapie de clôture 10.8 months vs 7,4 months (p = 0.005) 15 months vs 11,7 months (p = ) Bénéfice de la radio-chimiothérapie de clôture chez les patients avec une maladie stabilisée par 3 mois de chimiothérapie première Huguet F et al. J Clin Oncol 2007

10 Évaluation : non-progression Évaluation : non-progression Évaluation Évaluation Évaluation Étude de phase III LAP 07 Adénocarcinomes pancréatiques localement avancés non résécables R1 R2 Cape RT Cape Jusqu à progression 1 mois = gemcitabine mg/m 2 /sem. x 3 RT Cape RT Capécitabine mg/m 2 /j plus RT 54 Gy (5 x 1,8 Gy/j) Erlotinib avec GEM : 100 mg/j 150 mg/j en monothérapie (maintenance) ASCO D'après Hammel P et al., abstr. LBA4003, actualisé

11 Étude de phase III LAP 07 Total Événements Cens Médiane CT (ref) ,4 RCT ,2 HR = 1,03 ; IC 95 : 0,79-1,34 ; p = 0,8295 Patients (n) Étude fermée aux inclusions pour futilité en mars 2013 ASCO D'après Hammel P et al., abstr. LBA4003, actualisé

12 Probabilité de SSP Étude de phase III LAP Survie sans progression locale 50 N Evénements SSP (mois) CT ,4 RCT ,9 HR (95% CI) : 0,78 (0,61-1,01) Log-rank : p=0, Temps depuis 1 ère randomisation (mois) En conclusion, la RCT n améliore pas la survie globale, mais est associée à : Une survie sans progression locale allongée (meilleur contrôle local) Une période sans traitement plus longue F. Huguet et al., ASCO 2014, A 4001

13 3/ Traitement des formes borderline

14 Traitement néo-adjuvant Plos Medicine 2010;7:4:e

15 Traitement néo-adjuvant : pas d étude prospective FOLFIRINOX vs Gem-Abraxane FOLFIRINOX Gem+ Abraxane Objective response 31.6% 29.2%* PFS 6.4 months 5.5 months Overall Survival 11.1 months 8.5 months * Relecture centralisée 23,0% Conroy T et al, N Engl J Med 2011 ; Von Hoff DD et al, N Engl J Med 2013

16 FOLFIRINOX néo-adjuvant Série multicentrique Française : 77 patients localement avancé (LA) ou borderline (BR) - Taux de résection 2 aire : 36% (n=28/77) - 86% après radiothérapie - R0 dans 89% des cas - 43% envahissement veineux initial et 57% artériel - 43% de complications postopératoire dont 2 décès Marthey L et al. Ann Surg oncol 2015

17 FOLFIRINOX +/- RCT en néoadjuvant Cohorte prospective AGEO-FRENCH 80 patients inclus dans 20 centres Français Relecture centralisée du scanner diagnostic (75% chirurgien et radiologue) Total n=80 BR + R* n=47 (59%) LA n=33 (41%) p Sexe Masculin Féminin 46 (57%) 34 (43%) 29 (67%) 18 (38%) 17 (52%) 16 (48%) 0,24 Age (ans) α ,14 IMC (kg/m²) α 22,7 22,5 22,9 0,7 Localisation Tumorale Tête et isthme Corps Queue 66 (82%) 11 (14%) 3 (4%) 42 (89%) 5 (11%) 24 (73%) 6 (18%) 3 (9%) nc Diamètre tumorale (mm) α 33,2 32,0 30 0,27 α médiane * 4 patients résécables d emblée à la relecture centralisée Pietrasz D et al, JFHOD 2015

18 FOLFIRINOX +/- RCT en néoadjuvant Cohorte prospective AGEO-FRENCH Nombre de cycles médian de FOLFIRINOX : 6 RCT : 65% Résection veineuse : 38% (BR 30% vs LA 49%) 23% de complications post-opératoire et 2 décès. Total n=80 BR + R n=47 LA n=33 p Résection R0 84% 83% 85% 0,53 Stade yptnm ypt0-1n0 ypt2-4n0 yptxn1 inconnu 21 (26%) 35 (44%) 23 (28%) 1 (2%) 13 (28%) 21 (45%) 12 (25%) 1 (2%) 7 (24%) 14 (43%) 11 (34%) 0 0,44 Réponse histologique complète ypt0n0 n=12 (15%) Pietrasz D et al, JFHOD 2015

19 FOLFIRINOX +/- RCT en néoadjuvant Cohorte prospective AGEO-FRENCH Total n=80 BR + R n=47 (59%) LA n=33 (41%) Récidive 42 (52%) 26 (55%) 16 (48%) Survie sans récidive (mois) α 17,4 19,4 17,4 Survie globale depuis chirurgie α 43,5 NA 38,4 BR BR LA LA p=0,8 p=0,17 FOLFIRINOX intéressant, place de la radiothérapie? Pietrasz D et al, JFHOD 2015

20 Attitude proposé (TNCD)

21 TDM et écho endoscopie TDM ± écho endoscopie TDM ± écho endoscopie Autre attitude proposée Forme localement avancée définitivement non résécable : chimiothérapie au minimum 3 mois (Folfirinox ou Gemzar) puis radiochimiothérapie (45 Gy + capécitabine) puis pause thérapeutique. Forme localement avancée ou borderline potentiellement résécable : UCPO UCPO UCPO Maladie opérable Chirurgie LAPC Folfirinox 3 mois Maladie stable Radiochimiothérapie Maladie opérable Chirurgie Maladie stable Pause Progression métastatique Chimiothérapie

22 4/ Essais cliniques et perspectives

23 NEOPAN - Prodige 29 PI : Michel Ducreux FOLFIRINOX 12 cycles R Gemcitabine 6 cycles 170 patients avec cancer du pancréas localement avancé Objectif principal : survie sans progression

24 PANDAS PI : Thierry Conroy Chirurgie FOLFIRINOX 4 cycles 2 cycles RCT Chimio Adj 3 mois R évaluation Chirurgie FOLFIRINOX 4 cycles 2 cycles Chimio Adj 3 mois 90 patients avec cancer du pancréas borderline (relecture centralisée à l inclusion) Objectif principal : taux de résection R0

25 IRECAP : IRrevesible Electroporation for locally advanced CAncer of the Pancreas Système Angiodynamics électrode s

26 Principes de l électroporation L électroporation utilise des courants de très fortes intensités (3000 Volts) appliqués en quelques ms Ouvre les pores (trous) dans la paroi des cellules X Si le courant est appliqué de façon courte : réversible Si le courant est appliqué de façon longue : mort cellulaire

27 Principes de l électroporation Régénération du tissu en quelques jours J1 J3 J7 J14 Davalos RV, Ann Biomed Eng. 2005,; Rubinsky B, Technol Cancer Res Treat. 2007; Bower M, J Surg Oncol. 2011

28 Critères d inclusion - Adénocarcinome de la tête du pancréas prouvé histologiquement (cytoponction ou biopsie) - Localement avancé sur les données de l imagerie - Tumeur de moins de 7 cm de plus grand diamètre - Agé de ans - 0MS 0, 1 - Absence de chimiothérapie ou de radiothérapie antérieure - Maladie non évolutive (stable après 3 mois de chimiothérapie) Critères d exclusion - Trouble du rythme cardiaque, ou espace QT supérieur à 550 ms sans traitement - Patient porteur d un neurostimulateur - Patient épileptique ou ayant présenté un infarctus du myocarde de moins de 2 mois -Présence de métastases viscérales ou ganglionnaires -Grossesse ou allaitement en cours - Patient ne pouvant être traité par des bloqueurs musculaires de type curare - Prothèse métallique à proximité de la zone de traitement par EI Critère principal : Taux de résection R0 Critères secondaires - Survie sans progression locale et métastatique - Taux d échec technique de l EI - Taux de décès liés au traitement - Taux de complications majeures - Survie globale

29 IRECAP : IRrevesible Electroporation for locally advanced CAncer of the Pancreas TDM, IRM et écho endoscopie TDM, IRM et écho endoscopie IRECAP Maladie opérable = chirurgie = succès R0 LAPC CT 3mois Progression métastatique Maladie stable ou réponse Chirurgie R1 R2 Maladie stable = IRECAP EI CT 3mois Progression métastatique

30 Conclusion Radiothérapie indiquée si contrôle de la maladie locale (ou douleurs): - clôture - néo-adjuvant? Chimiothérapie: - FOLFIRINOX ++ si potentiellement résécable - gemcitabine - abraxane? Discuter et rediscuter les dossiers en UCPO avec radiologue et chirurgien pancréatique experts