2015 : Quelle place pour les nouveaux antithrombotiques de la FA? Une part limitée des prescriptions

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1 2015 : Quelle place pour les nouveaux antithrombotiques de la FA? Une part limitée des prescriptions Pr Laurent Fauchier Pole Coeur Thorax Vaisseaux Centre Hospitalier Universitaire Trousseau Tours

2 Conflits d intérêt Au cours des 12 derniers mois Honoraires de conférencier/consultant : Boehringer Ingelheim, sanofi aventis, Medtronic, Sorin Subventions pour fins de recherche clinique : Medtronic, AstraZeneca Salaires :

3 AVK : avantages Produits naturels (Wisconsin Alumni Research Foundation = WARFarin)

4 Disease in Cattle Caused by Feeding Sweet-Clover Hay Fitch CP, Journal of Animal Science 1924 In recent years, several losses among cattle have been described Autopsy of dead animals reveal large internal hemorrhages as well as

5 AVK : avantages Produits naturels (Wisconsin Alumni Research Foundation = WARFarin) Utilisés en clinique depuis 1950 Utilisables dans de multiples circonstances : FA, prothèse valvulaire, femme enceinte, allaitement Interactions bien définies Efficacité clinique avérée Peu chers

6 AVK : fenêtre thérapeutique étroite 80 Target INR ( ) Ischaemic stroke Intracranial haemorrhage Events / 1000 Patient Years The anticoagulant effect of vitamin K antagonists are optimized when therapeutic doses are maintained within a very narrow range 20 0 < >4.5 International Normalised Ratio (INR) Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003.

7 Limitations pour les AVK Réponse imprévisible Ajustements de dose fréquents Fenêtre thérapeutique étroite (INR 2-3) Monitorage constant de la coagulation Action retardée / prolongée AVK : plusieurs limitations rendant l utilisation clinique difficile Interactions alimentaires Interactions médicamenteuses Résistance aux AVK 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22: ; 3. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:

8 «Dabigatran is not without important drug interactions» P-glycoprotein inhibitors : verapamil amiodarone quinidine considerably raise dabigatran serum concentrations Gage BF, NEJM 2009

9 Dabigatran: interactions possibles acide acétylsalicylique ou AAS altéplase amiodarone antiacides (par ex. hydroxyde d'aluminium, bicarbonate de Na+, composés de Ca++ ou de Mg++) anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS atorvastatine carbamazépine carvédilol clarithromycine clopidogrel corticostéroïdes cyclosporine daltéparine dipyridamole doxorubicine énoxaparine fondaparinux jus de pamplemousse Héparine itraconazole Kétoconazole lopinavir millepertuis nelfinavir nicardipine pantoprazole prazosine propranolol quinidine rifampine ritonavir saquinavir sulfinpyrazone tacrolimus tamoxifène ténofovir ticlopidine tipranavir trazodone vérapamil vinblastine warfarine

10 Dabigatran: interactions possibles L administration concomitante de Pradaxa et des produits suivants n est pas recommandée : héparines NF et HBPM, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, dextran,sulfinpyrazone et antivitamines K. Verapamil : une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque le dabigatran est co-administré à du vérapamil. Chez les patients avec fonction rénale normale après chirurgie, et recevant de façon concomitante dabigatran etexilate et vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/j. Chez les patients avec insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée Clarithromycine : Lorsque la clarithromycine a été administrée en même temps que le dabigatran etexilate, une augmentation de l ASC d environ 9% et de la Cmax d environ 15% a été observée. Une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas d association à la clarithromycine. Une suveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine, notamment chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée. Inhibiteurs de la P-glycoprotéine : La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine. La quinidine, inhibiteur de la P-glycoprotéine, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Inducteurs de la P-glycoprotéine : Les inducteurs puissants de la P-glycoprotéine (rifampicine, millepertuis - Hypericum perforatum) peuvent réduire l exposition systémique au dabigatran. La prudence est conseillée en cas d administration concomitante avec ces médicaments.

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13 ACTIVE A Patients with AF and VKA therapy unsuitable ACTIVE Investigators. NEJM 2009

14 AVC / embolie systémique Cumulative hazard rates Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR 0.91 (95% CI: ) p < (NI) p = 0.37 (Sup) RR 0.66 (95% CI: ) p < (NI) p < (Sup) Years RR, Relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Connolly SJ., et al. NEJM 2009

15 RE-LY exclusion criteria (among others) History of heart valve disorders (ie, prosthetic valve or hemodynamically relevant valve disease) Severe, disabling stroke within the previous 6 m, or any stroke within the previous 14 d Need for anticoagulant treatment of disorders other than AF Reversible causes of AF (eg, cardiac surgery, pulmonary embolism, untreated hyperthyroidism). Plan to perform a pulmonary vein ablation or surgery for cure of the AF Severe renal impairment (estimated creatinine clearance 30 ml/min) Active liver disease, including but not limited to Persistent ALT, AST, Alk Phos N2 ULN and Active hepatitis Women pregnant or of childbearing potential who refuse a medically acceptable form of contraception throughout the study Anemia (hemoglobin l<100g/l) or thrombocytopenia (platelet < /L)... Ezekowitz et al, AHJ 2009

16 RE-LY: effets cliniques indésirables Dabigatran 110 mg (%) Dabigatran 150 mg (%) Warfarine (%) Dyspepsie* 11,8 11,3 5,8 Dyspnée 9,3 9,5 9,7 Malaise 8,1 8,3 9,4 Œdèmes périphériques 7,9 7,9 7,8 Asthénie 6,6 6,6 6,2 Toux 5,7 5,7 6,0 Douleur thoracique 5,2 6,2 5,9 Arthralgies 4,5 5,5 5,7 Dorsalgies 5,3 5,2 5,6 Nasopharyngite 5,6 5,4 5,6 Diarrhée 6,3 6,5 5,7 Infections urinaires 4,5 4,8 5,6 Infections des voies respiratoires sup. 4,8 4,7 5,2 *significativement plus fréquente sous dabigatran, p < 0,001 Connolly SJ., et al. NEJM 2009

17 RE-LY: Major Bleeding and Components Characteristic Dabi 110 mg Dabi 150 mg Warfarin P-value 110 vs. W Number of patients (n) P-value 150 vs. W Major bleeding Life threatening - Non-life threatening - Gastrointestinal < <0.001 Data represents %/year

18 RE-LY : IDM D110 D150 Warfarine Nb. de patients N=6 015 N=6 076 N=6 022 Infarctus Myocarde (Nb évènements) Incidence (% / an) RR IC 95% p-value D110 vs W (sup) D150 vs W (sup)

19 Does Warfarin Reduce MI in Patients with Atrial Fibrillation? Lip and Lane, Am J Med 2010

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23 La presse en 2004

24 La presse en 2009 et /09/2009 Traitement de la fibrillation atriale - Vers la fin des AVK? Traitement de la fibrillation atriale Le dabigatran apparaît comme une alternative aux antivitamines K (AVK) dans la prévention des accidents... et de surveillance des AVK. Pour Stuart Connolly (Hamilton, Canada), qui présentait l étude, les deux doses...

25 Primary outcome in the RE-LY trial according to Time in Therapeutic Range Wallentin et al, Lancet 2010

26 Mean time in therapeutic range in the RE-LY trial Wallentin et al, Lancet 2010

27 Self-monitoring of oral anticoagulation Thromboembolic events Heneghan et al, Lancet 2006

28 Self-monitoring of oral anticoagulation Risk of Death Heneghan et al, Lancet 2006

29 Self-monitoring of oral anticoagulation: does it work outside trial conditions? Gardiner et al, J Clin Pathol 2009

30 Camm J, RE LY discussant, ESC 2009

31 Age subgroup analysis in RE-LY Major bleeding Age (years) D 110 mg BID Annual rate (%) D 150 mg BID Warfarin < Dabigatran 110 mg BID vs. warfarin P= Dabigatran 150 mg BID vs. warfarin P= Dabigatran better Warfarin better Dabigatran better Warfarin better BID = twice daily; D = dabigatran; P-values for interaction Healey JS et al. ACC 2010; abstr Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation. This information is provided for medical education purposes only. 31

32 COCAF : Cost of care in AF Currently Drugs = 735 euros/year +2 euros/day: Drugs = 1465 euros/year 37% of total cost (3939 euros) +4 euros/day: Drugs = 2195 euros/year 48% of total cost (4669 euros) 3209 / year Le Heuzey et al, AHJ 2004

33 Nouveaux anticoagulants dans la FA Une part limitée des prescriptions en 2015 Champ d action encore limité CàT si cardioversion? Efficacité inconnue à long terme Sécurité inconnue à long terme Molécules complexes Coût élevé Pas d AMM en France pour la FA Alors que les AVK n ont pas ces inconvénients, et qu ils pourraient être mieux utilisés.

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35 RE-LY Vitamin K Antagonist Naive and Experienced Primary end point VKA naive = total lifetime use of a VKA of <62 days. Ezekowitz et al, Circ 2010