Dr José Boucraut.

Transcription

1 Notions générales sur les mécanismes de tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune et d échappement conduisant aux processus pathologiques : autoimmuns, allergiques,. Dr José Boucraut jose.boucraut@univ-amu.fr

2 Définitions et notions générales sur la tolérance

3 a. Tolérance et spécificité antigénique On relie la tolérance immunologique à la notion de réponse dirigée contre un antigène ou un déterminant antigénique. Elle est donc en ce sens spécifique d un antigène : antigènes du soi antigènes du non-soi ou du soi modifié Allergènes, antigènes infectieux, antigènes tumoraux, antigènes de greffe On est tolérant vis-à-vis d un antigène quand l organisme ne développe pas de réponse contre cet antigène La tolérance est un état de non-réponse (et pas un échappement) Soit par absence d effecteurs Soit par anergie de ces effecteurs Soit par contrôle de ces effecteurs Rôles de populations régulatrices

4 b. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune Sites non accessibles du fait de la présence de barrières anatomiques : Œil, SNC, Placenta Expression par les cellules cibles de ligands inducteurs de la mort des effecteurs, exemples : membre de la famille du TNF, ex. FasL, TRAIL qui induisent la mort des LyT activés Libération de cytokines immunosuppressives, ex : TGF-béta Inhibition de l expression des molécules du CMH de classe I, «masquage de l information» Certaines protéines virales codent pour des protéines qui bloquent la transcription, la biosynthèse ou le transport des molécules du CMH-I Les tumeurs sont caractérisées par l expression de méthyltransférase qui induisent une inhibition de la transcription des gènes des molécules du CMH-I Le syncytiiotrophoblaste n exprime pas de molécule du CMH-I classiques

5 c. La tolérance à un antigène n est pas transmise mais acquise par une éducation Mise en place d un répertoire de réponse immune Sélection positive et survie par engagement minimal du récepteur T CMH B Ligands endogènes (incluant des Ig) Sélection négative et mort par engagement maximal du récepteur Délétion clonale, Anergie Emigration périphérique de cellules faiblement autoréactives Contrôles de ces populations autoréactives Mécanismes de tolérance dits «périphériques»

6 Mécanismes généraux de tolérance

7 a. Les étapes de tolérance centrale dans le thymus Sélection positive Cell. épithéliale corticales Acquisition de la restriction Sélection négative Contre les antigènes du soi Présentés par : - les cellules dendritiques - les cellules épithéliales

8 Sélection en fonction de l affinité TCR/CMH/peptide

9 Effets de l absence de présentation et de la thymectomie Souris déficientes en CMH-I absence de lymphocytes T CD8 Souris déficientes en CMH-II absence de lymphocytes T CD4 La thymectomie à J3 induit paradoxalement des maladies inflammatoires et des manifestations autoimmunes multiples ces manifestations sont résolutives par l injection de LyT périphériques et notamment d une population CD4+ CD25 + (10% des LyT circulants) : Treg naturelles

10 Génération des Treg

11 Caractéristiques de Treg centrales Ces lyt dits «régulateurs» expriment CD4 Ces ly T expriment un facteur de transcription Foxp3 Ce sont des populations immunes à longue durée de vie très rapidement recrutées dans les sites inflammatoires Leur mode d action dépend d un contact ou du moins d une proximité Elle est souvent lié à la libération par ces cellules de cytokines, comme l IL-10 et le TGF-béta Syndrome IPEX : délétion de Foxp3 ou souris KO pour Foxp3

12 Origine des antigènes du soi présentés dans le thymus Les antigènes circulants Captés par les cellules dendritiques Des transcrits de très nombreux antigènes du soi sont exprimés au niveau thymique, notamment au niveau de ces cellules épithéliales C est le cas d antigènes impliqués dans des maladies autoimmunes comme : l insuline, la thyroglobuline, la protéine basique de la myéline.

13 Apport du syndrome APECED Autoimmune PolyEndocrinopathy Candisiasis Ectodermal Dystrophy ou syndrome polyendocrinien 1. Maladie AR Perte de fonction de la molécule AIRE (Autoimmune Regulator Gene) Modèle de souris KO : Expression thymique d AIRE Transfert du processus par la greffe de thymus souris AIRE -/- et pas AIRE +/+ Expression thymique de transcrits d autoantigènes

14 b. Les mécanismes de tolérance périphérique : rôles des populations régulatrices Certains antigènes ne circulent pas et/ou ne sont pas exprimés dans le thymus Antigènes «séquestrés» Exemple de l œil En cas de lésion traumatique d un œil, il peut y avoir induction d une réponse autoimmune et une uvéite controlatérale Certains antigènes sont présentés faiblement : autoimmunité physiologique NECESSITE DE MECANISMES DE TOLERANCE PERIPHERIQUE

15 Les lymphocytes régulateurs Les lymphocytes CD4+CD25+ Foxp3 induits Il est possible d obtenir des LyT Foxp3 positif à partir de lymphocytes T CD4 naïfs en présence d antigène et de CPA Lymphocytes à longue durée de vie, avec modes d action similaires Les lymphocytes Th3 et Tr1 Foxp3neg Ils agissent de manière spécifique d antigènes, induits par tolérance orale ou environnement cytokinien. Ils sont caractérisés par le profil cytokinien Production de TGF-beta pour Th3 Production d IL-10 pour Tr1 Absence d IL-4 ou d IFN-gamma Les T CD8 reg, LyB reg (producteur d IL-10) Les autres populations régulatrices dites non conventionnelles, les NK, les NKT, et les LyT gamma delta sélectionnées, longue durée de vie Agissent notamment par la libération de cytokines et des effets sur les cellules dendritiques

16 c. La modulation de la tolérance L injection néonatale peut induire expérimentalement une tolérance On peut appliquer cela chez l adulte en le traitant au préalable par un traitement immunosuppresseur intense : irradiation corporelle, anticorps anti-lymphocytes : création d un chimérisme. Induction de tolérance par une immunisation par exposition à l antigène dans des zones de privilège immun, par exemple par voie orale. Le mécanisme fait appel à l induction de populations régulatrices Injection de cell. dendritiques tolérogènes («immatures») Induction in vitro de populations immunes régulatrices, exemple des Tr1 suivi d une injection La reconnaissance d un antigène tissulaire, par exemple digestif ou du système nerveux va contrôler le «homing» dans un tissu donné Pour contrôler la réponse inflammatoire local Ou favoriser les mécanismes de réparation tissulaire Injection de DCs matures pour favoriser la défense antitumorale ou anti-infectieuse

17 III. Modulation de la tolérance Injection de cellules dendritiques tolérogènes C est le cas de cellules dendritiques «immatures» Induction in vitro de populations immunes régulatrices, exemple des Tr1 suivi d une injection La reconnaissance d un antigène tissulaire, par exemple digestif ou du système nerveux va contrôler le «homing» dans un tissu donné Pour contrôler la réponse inflammatoire local Ou favoriser les mécanismes de réparation tissulaire On peut aussi essayer d induire une rupture de tolérance pour favoriser la défense anti-tumorale ou anti-infectieuse Injection de cellules dendritiques matures pour rompre la tolérance contre un antigène tumoral ou infectieux

18 Le pourquoi et le comment de l autoimmunité?

19 Définition des maladies autoimmunes Apparition d une réponse immune «excessive» dirigée contre des antigènes du soi, secondaire à. une rupture des mécanismes de tolérance, sur un terrain génétique favorable. (études familiales) Favorisées par l environnement : virus, mdts, UV, hormones. Cette réponse immune engendre une destruction tissulaire par la mise en jeu de nombreux mécanismes divers et variés, spécifiques et non spécifiques de l antigène : les mécanismes effecteurs. Autoanticorps, complexes immuns, lymphocytes T autoréactifs, réaction inflammatoire

20 Maladies autoimmunes chez l Homme Fréquentes Grande diversité Maladies spécifiques d organes aiguës, (ex : Syndrome de Guillain-Barré, purpura thrombocytopénique idiopathique, ) chroniques (ex : Sclérose en plaques, Diabète AI, Thyroïdite, ) Maladies non spécifiques d organes Lupus érythémateux systémique, Syndrome de Gougerot- Sjogren, Polymyosite, Dermatomyosite, Syndrome de Sharp, Polyarthrite Rhumatoïde Nature autoimmune: difficile à prouver +++

21 Les maladies autoimmunes expérimentales Modèles animaux : soit spontanés soit induits Preuve de la nature autoimmune : par transfert à des animaux sains Objectifs soit humoral soit cellulaire Identification des mécanismes effecteurs Identification des mécanismes régulateurs Essais thérapeutiques

22 Les mécanismes de rupture de tolérance Défaut de mise en place de la tolérance Défaut génétique des mécanismes de tolérance Défaut de mise en place des mécanismes de tolérance pendant le développement Chez l homme, la phase du premier trimestre Mécanismes de rupture de tolérance Activation polyclonale des lymphocytes B (virus, toxiques, ) Switch des lymphocytes B CD5 autoréactifs «Edition des immunoglobulines» Si on retire un organe cible chez un animal qui présente un modèle autoimmun, il n y a pas de développement d autoimmunité Modification locale des autoantigènes Mort cellulaire, libération de corps apoptotique Stress oxydatif : modification Mimicry moléculaire Altération des mécanismes de contrôles