CCRM RAS Muté Quelle stratégie? 22ème Conférence Internationale d Oncologie Digestive. Arcachon, le 14 septembre 2016

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1 CCRM RAS Muté Quelle stratégie? 22ème Conférence Internationale d Oncologie Digestive Arcachon, le 14 septembre 2016 Pr Jean Marc Phelip Service HGE et Oncologie Digestive CHU de Saint Etienne

2 Who are pa)ents with (K)RAS mutated? RAS M

3 Who are pa)ents with (K)RAS mutated? 1989 cases CRC between From Washington state KRAS M 31% Philipps AI et al. British Journal of Cancer (2013) 108,

4 Weapons : CT and targeted therapies in RAS M Combo-therapy Targeted therapy alone (L > 3) CT : 5FU/Cape Folfox Folfiri +/- T REG B A R B = Bevacizumab A = Aflibercept R = Ramucirumab REG = Regorafenib T = TAS-102

5 MCCRM with RAS M : what issues? Are all treatments equally effective in RAS WT and RAS M patients? : - First or subsequent lines of CT : - 5FU - Ox, - Iri, - TAS Targeted therapies : VEGFi - Beva - afli, - ram - rego) - Perspectives : Checkpoint inhibitors, specific biological profiles

6 CT cytotoxique en fonc)on du statut KRAS Oxaliplatine et status (K)RAS : ERCC1 SSP oxali RASM > SSP oxali RAS WT (PRIME, OPUS) Knocking down KRAS expression in KRAS-mutant (G13D) CRC cells confers oxaliplatin resistance and ERCC1 upregulation. Yu-Lin Lin et al. PLoS One (2012); 7: e50701

7 CT cytotoxique en fonc)on du statut KRAS Oxaliplatine et status (K)RAS : ERCC1 Overexpressing KRAS in KRAS wild-type CRC cells leads to oxaliplatin sensitivity and ERCC1 downregulation. Yu-Lin Lin et al. PLoS One (2012); 7: e50701

8 Cytotoxic chemotherapy according to KRAS status Oxaliplatine and (K)RAS status : RR (90 patients : 47% KRAS WT) Basso M et al. British Journal of Cancer (2013) 108,

9 CT Cytotoxic chemotherapy according to KRAS status PFS L1 Oxaliplatine and (K)RAS status : PFS Start CT with oxaliplatine based regimen if RAS M tumor? Basso M et al. British Journal of Cancer (2013) 108,

10 IFL + BEV en fonc)on du statut KRAS : PREDICTIF et/ou PRONOSTIQUES? AVF 2107 : SG / KRAS status KRAS M 19,9 vs 13,6 mois P=0,26 KRAS WT 27,7 vs 17,6 mois P=0,04 Better results in RAS WT (pronostic or predictive value)? Herbert I. Hurwitz et al. The Oncologist 2009;14:22-28

11 IFL + BEV en fonc)on du statut KRAS : PREDICTIF et/ou PRONOSTIQUES? AVF 2107 : SSP / KRAS status KRAS M KRAS WT 9,3 vs 5,5 mois P=0, ,5 vs 7,4 mois P<0,0001 Meilleurs résultats chez les RAS WT? Herbert I. Hurwitz et al. The Oncologist 2009;14:22-28

12 CT + BEV according to KRAS status : pooled analysis Herbert I. Hurwitz et al. The Oncologist 2013;18:

13 CT + BEV according to KRAS status : pooled analysis OS SSP HR IC95% p HR IC95% p KRAS WT (364) 0,70 0,54-0,91 0,0072 0,57 0,45-0,72 <0,0001 KRAS M (166) 0,85 0,60-1,22 0,3837 0,54 0,38-0,76 0,0004 Direct pronostic impact or related to the later use of antiegfrs? Beva advantage whatever the analysis of the subgroup Herbert I. Hurwitz et al. The Oncologist 2013;18:

14 FOLFOXIRI-BEV (TRIBE) among RAS M pa)ents Facteur n HR p Indice de performance Site primaire Droite Gauche ou rectum Traitement adjuvant Non Oui Type de métastases Synchrones Métachrones MH uniquement Non Oui Résection de tumeur primaire Non Oui Score de Köhne Sévère Modéré Faible KRAS Non muté Muté BRAF Non muté Muté ,79 0,53 0,66 0,82 0,70 1,30 0,73 0,92 0,74 0,95 0,77 0,77 0,83 0,72 0,81 0,83 0,84 0,83 0,55 0,20 0,29 0,04 0,36 0,29 1,00 0,82 0,97 0,32 0,5 1 1,5 2 Loupakis F et al. N Engl J Med 2014;371: FOLFOXIRI + Bev FOLFIRI + Bev

15 An)VEGF in 2nd Trials Treatment Control RR, % Bevacizumab Mediane SSP (months) Mediane OS (months) E3200 Bevacizumab FOLFOX4 (n=286) FOLFOX4 (n=291) 22.7 vs 8.6 p< vs 4.7 HR=0.61 p< , vs 10.8 HR=0.75 p= ,1 TML Bevacizumab + CT (n=409) CT (n=411) 5 vs 4 p= vs 4.1 HR=0.68 p< , vs 9.8 HR=0.81 p= ,4 BEBYP Beva + CT (n=92) CT (n=92) 21 vs 17 p= vs 5.0 HR=0.70 p= , vs 15.5 HR=0.77 p= ,4 Aflibercept VELOUR Aflibercept + FOLFIRI (n=612) FOLFIRI (n=614) 19.8 vs 11.1 P= vs 4.7 HR=0.76 p< , vs 12.1 HR=0.82 p= ,4 Ramucirumab RAISE Ramucirumab + FOLFIRI (n=536) FOLFIRI (n=536) 13,4 vs 12,5 P=0,63 5,7 vs 4,5 HR=0,79 P=0, ,3 vs 11,7 HR=0,84 P=0, ,2 +1,6

16 An)VEGF in 2 nd line / (K)RAS status (OS RAISE trial) Stratification KRAS Ram + FOLFIRI n Placebo + FOLFIRI n Unstra)fied HR (95% CI) Overall ,85 (0,74-0,98) Region N America ,75 (0,57-0,98) Europe ,89 (0,72-1,10) Other ,87 (0,66-1,15) PD from 1 st line 6 months ,85 (0,73-1,01) < 6 months ,86 (0,64-1,13) KRAS status Mutant ,89 (0,73-1,09) Wilde-type ,82 (0,67-1,00) Gender Male ,95 (0,78-1,14) Female ,74 (0,59-0,91) Age (years) ,85 (0,68-1,07) < ,86 (0,72-1,03) Race Caucasian ,86 (0,73-1,01) Asian ,96 (0,69-1,33) Other* ,33 (0,15-0,75) ECOG PS ,82 (0,67-1,02) 1* ,89 (0,73-1,08) # of metasta)c sites ,81 (0,61-1,09) ,90 (0,72-1,13) ,85 (0,67-1,08) Liver only metastases No ,84 (0,72-0,98) Yes ,90 (0,68-1,37) Site of primary tumor Colon ,85 (0,72-1,01) Rectum ,87 (0,68-1,13) CEA < 200 µg/l ,83 (0,70-0,98) 200 µg/l ,87 (0,65-1,78) 0,5 1,0 1,5 Favors Placebo + FOLFIRI Favors Ram + FOLFIRI

17 REGORAFENIB (CORRECT trial ) S 430 OS : KRAS M NO 299 0,65 [0,48-0,90] 0,87 [0,67-1,12] PFS : KRAS M NO 299 YES 430 0,48 [0,36-0,62] 0,53 [0,43-0,65] Grothey A, et al. Lancet 2013

18 Long-term non-progressive pa)ents in correct trial Patients Characteristics All Patients (n = 505, 100%) Long PFS (> 4 months) (n = 98, 19.4%) Median age, years (range) 61 (22 82) 61 (34 82) ECOG PS, % 0 1 Primary tumor, % Colon Rectum Tumor metastatic sites, % KRAS status, % Mutant Wild type Time from diagnosis of metastatic disease, % <18 months 18 months Mean treatment duration, months 2.8 ± 2.3** 6.3 ± 2.0 Mean planned dose, % ± SD 78.9 ± ± 16.3 Mean daily dose, mg ± SD ± ± 22.0 Treatment modifications, % patients Grothey A, et al. ASCO GI Abstract 710.

19 TAS 102 (RECOURSE) / KRAS status STRATIFICATION KRAS SSP SG Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372:

20 EGFR pathways patways RASM

21 EGFR pathways patways SORAFENIB RASM

22 NEXIRI (IIR)! CCRm! PS 0/1/2! Pre-treated R 1/1 Sorafenib (400 mg x 2 days) + Irinotecan (120 ou 150 ou 180 mg/m 2 /15 days) N = 59 Irinotecan monothérapie (180 mg/m 2 /15 days) N = 57 PD Sorafenib seul (400 mg x 2/day) N = 57 Main objective: PFS à 2 mois 20% increasing in NEXIRI arm Cross over admitted in irinotecan and sorafenib arms E. Samalin et al., ASCO GI 2016, Abs 635

23 NEXIRI (IIR) NEXIRI SSP Irinotecan Sorafenib NEXIRI Survie globale Irinotecan Sorafenib Survival rate (%) ,7 (2,2-4,9) 0 1,9 (1,7-2,1) Sorafenib NEXIRI 2,1 (1,9-2,5) P = 0,005 Irinotecan Months SSP à 2 mois 59 % NEXIRI vs 23 % irinotecan vs 22 % sorafenib Survival rate (%) ,1 (5,8-9,4) Sorafenib 6,3 (4,8-8) Irinotecan 5,1 (3,7-7,7) P = 0,157 Cross-over pour le NEXIRI 75 % dans le groupe irinotecan 47,4 % dans le groupe sorafenib NEXIRI Months NEXIRI N = 59 Irinotecan N = 57 Sorafenib N = 57 RP (n,%) 2 (4) 1 (2) 0 (0) S (n,%) 28 (55) 12 (23) 11 (22) DC (n,%) 30 (59) 13 (25) 11 (22) E. Samalin et al., ASCO GI 2016, Abs 635

24 NEXIRI (IIR) E. Samalin et al., ESMO 2016, Abs 466

25 What about future?

26 Others therapeu)c op)ons? Ou + RASM

27 An)EGFR + Sorafenib

28 IMMUNOTHERAPY : Where are we? Most of the MSI-H (out of Lynch) are BRAF V600E mutated (70%) Therefore, most of MSI-H are RAS WT Less than ~1% of RAS M patients are MSI-H RAS WT RAS M BRAF M MSI et RAS M MSI

29 IMMUNOTHERAPY Combinaisons d immunothérapie dans le CCRm (> 1-5 lignes) MSS (n = 23) Traitement Atézolizumab + cobimétinib MSI (n = 70) Nivolumab 3 MSI (n = 30) Nivolumab 3 + ipilimumab 1 Toxicité grade 3/4 (%) RO, % (IC 95 ) 17 (5-39) 26 (15-38) 33 (19-51) SSP, mois (IC 95 ) 2,3 (1,8-9,5) 5,3 (1,5-NA) NA (3,4-NA) SSP à 6 mois, % (IC 95 ) 35 (14-56) 46 (30-61) 67 (45-81) SG, mois (IC 95 ) NA (6,5-NA) 17,1 (8,6-NA) NA (NA-NA) SG à 6 mois, % (IC 95 ) 72 (52-93) 75 (58-86) 85 (65-94) Overman MJ et al., ASCO 2016 abstr et Bendell JC et al., ASCO 2016 abstr. 3502

30 Study objective Amplifica)on HER-2 : an)egfrs nega)ve predic)ve value? To assess the impact of HER2 amplification on survival in patients with mcrc treated with anti-egfr-based therapy Key patient inclusion criteria RAS + BRAF WT mcrc (n=213) PRIMARY ENDPOINT(S) PFS Cohort 1: HER2 amplification tested (n=114) Cohort 2: HER2 amplification validated (HER2 + [n=37], HER2 [n=62]) (n=99) SECONDARY ENDPOINTS OS Cohort 1: HER2 amplification was assessed by IHC and dual in-situ hybridization HER2 amplification defined as HER2/CEP Cohort 2: HER2 amplification was previously identified by next-generation sequencing HER2 + defined as 4 copies Raghav et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3517

31 Cohort 1 Survival (%) Amplifica)on HER-2 : an)egfrs nega)ve predic)ve value? PFS: 2L/3L anti-egfr CT HER2 + HER2 mpfs: 2.9 vs 8.1 months p<0.001 Survival (%) PFS: 1L non-anti-egfr CT HER2 + HER2 mpfs: 9.7 vs 10.1 months p=0.848 Cohort 2 Survival (%) Months 50 PFS: 2L/3L anti-egfr CT HER2 + HER2 mpfs: 2.9 vs 9.3 months p<0.001 Survival (%) Months 50 PFS: 1L non-anti-egfr CT HER2 + HER2 mpfs: 13.7 vs 11.3 months p< Months Months Raghav et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3517

32 HERACLES : Trastuzumab + Lapa)nib (MCRC HER-2+) Inclusion Criteria CCRm non opérable HER2+ (IHC 2+ (FISH+) or 3+ Failed FP, irinotécan, oxaliplatine, cétuximab ou panitumumab ; prétraitement par bévacizumab, aflibercept ou régorafénib autorisé, IP 0-1 HER-2+ : 4,8 % Trastuzumab i.v. 4 mg/kg puis 2 mg/kg/semaine Lapatinib p.o mg/j Progression N = 24 Taux de réponse : 34,7 % (RC : 4,3 %, RP : 30,4 %) Siena S et al., ASCO 2015, abstr 3508,

33 HERACLES : Trastuzumab + Lapa)nib (MCRC HER-2+) Réponse selon le score HER2 Waterfall plot Spider plot HER2 3+ HER2 2+ Patients en cours de traitement PD Nouvelle lésion 1 an Siena S et al., ASCO 2015, abstr 3508,

34 In prac)ce :

35 RAS M : RECOMMANDATION / TNCD, NCCN et ESMO 1L 2L 3L 4L 5L 6L Mutation RAS Mutation RAS FOLFOX +/- BEVA FOLFOXIRI +/- BEVA FOLFIRI +/- BEVA REGO Ou TAS-102 REGO Ou TAS-102 REGO Ou TAS-102 REGO Ou TAS NEXIRI +/- anti- EGFR? -Immuno si MSI -HER2i si HER2+ - NEXIRI +/- anti- EGFR? -Immuno si MSI -HER2i si HER2+ Autre ttt ou BSC ou Essai Autre ttt ou BSC ou Essai Entretien (5FU +/- beva)

36 Therapeutic strategies in MCRC RAS M (KRAS et NRAS exon 2, 3 et 4) And level of recommandation L1 D emblée résécables Folfox Périop (Gr B) Option: - chir d emblée (Avis Expert) L2 Potentiellement résécables Folfoxiri +/- beva (Gr B) Jamais Résécables Symptomatiques Volume tumoral menaçant Folfox / Folfiri +/- beva (Gr C) Folfox / Folfiri +/- beva (Gr B) Folfoxiri +/- Beva (Gr B) Si pas de résection envisageable après 6 à 8 cures et si pas de progression : Discuter entretien par 5FU/capecitabine (Gr B) +/- beva (Gr B) Ou pause (si réponse majeure) (Gr C) Jamais Résécables Asymptomatiques Volume tumoral non menaçant 5FU +/- beva (Gr A) (Jusqu à Progression) Jamais Résécables Comorbidité-Agés OMS 2 5FU +/- beva (Gr A) Folfox / Folfiri +/- beva (dose CT adaptée) (Gr B) L>3 Si pas de biothérapie L1 : Switch CT +/- beva ou afli (si folfox L1) (Gr B) Si beva L1 : Switch CT +/- beva (Gr A) ou afli (Gr A si folfox L1) Si trict +/- beva L1 : rego (OMS 0-1) (Gr A) ou TAS-102 (Gr B) (ATU en cours) Switch CT : Folfox ßà Folfiri LV5FU2 ßà Fofliri ou Folfox Rego si OMS 0-1 (Gr A) TAS-102 (Gr B) (ATU en cours) BSC (si OMS > 2)

37 Thanks for your attention