Chimiothérapie des cholangiocarcinomes localement avancés ou métastatiques

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1 Chimiothérapie des cholangiocarcinomes localement avancés ou métastatiques Meher BEN ABDELGHANI Oncologie Médicale Centre Paul Strauss- Strasbourg

2 Généralités Tumeur rare: 2,000 nouveaux cas/an en France.( le CCR > 40,000) Le 2éme cancer primitif hépatique Diagnostic tardif: peu de symptômes spécifique. Le pronostic est très sombre

3 Généralités La chirurgie reste le seul traitement curatif:1/3 des patients Avec une survie à 5 ans <30%. Si la tumeur est métastatique ou localement avancé: la survie globale moyenne 9 à 15 mois. Un traitement palliatif: Améliorer (ou maintenir) la qualité de vie Augmenter la survie globale De Oliveira, Ann Surg 2007

4 Généralités Peu d études cliniques en raison de sa rareté. La gemcitabine, par analogie à l adénocarcinome du pancréas, a été utilisée en monothérapie. Drainage biliaire (endoscopioque ou radiologique): Bilirubine < 1,5 la normale

5 Peu d essais cliniques entre peu d études, population hétérogène, faible nombre de patients (< 65 patients), 3 études randomisées : 2 phases II: MTC+ gemcitabine vs MTC + xeloda, n = 51 patients (kornek, ann oncol 2004). 5FU-CDDP vs HDFU, n = 58 patients. (Ducreux, Eur J cancer 2005) 1 phase III: ECF vs FELV, n = 54 patients (Rao, Br J cancer 2005)

6 Chimio > BSC? La première large étude randomisée: 81 patients Cancer de la vésicule biliaire, juin 2006 et octobre 2008: Soins palliatifs n=28 ADK de la Vésicule biliaire LA ou M N = 81 Objectifs primaires: OS, Taux de réponse, Toxicités Objectif secondaire: PFS 5FU n= 26 GEMOX n=26 Sharma, J Clin Oncol 2010

7 Chimio > BSC BSC 5FU GEMOX OS 4,5 mois 4,6 mois 9,5 mois P= 0,039 PFS 2,8 mois 3,5 mois 8,5 mois P<0,04

8 ABC - 02 La plus large étude, 410 patients: Phase II: ABC-01: 86 patients, bénéfice PFS Phase III: ABC-02 Cholangiocarcinome métastatique Phase III Randomisée N = 206 Gemcitabine 1000mg/m2 j1,8,15 J1=29 Février 2002 Juin 2004 OMS: 0-2 Objectif Principal: OS Objectif Secondaire: PFS, Réponse tumorale, toxicités N= 204 Gemcitabine 1000mg/m2 + CisPlat 25mg/m2 j1,8, j1=j21 Valle J, NEJM 2010

9 ABC - 02 OS: 11,7 mois vs 8,1 mois p < 00,1 PFS: 8 mois vs 5 mois p < 0,01

10 ABC - 02

11 ABC - 02 Bonne tolérance du protocole gemcitabine Cis platine. Pas de différence significative de toxicités.

12 Etude japonaise: BT 22 Gemcitabine 1000 mg/m2 J1+J8+J15 N=42 R Gemcitabine 1000 mg/m2 + CDDP 25 mg/m2 J1+J8 N=41 Phase II Randomisée Cholangiocarcinomes LA ou M OMS = 0 ou 1 Objectif Principal: survie à 1 an Objectif secondaire: taux de réponse, PFS, toxicités Okusa T. Br J Cancer 2010;103(4):

13 Etude japonaise: BT 22 OS: 11,2 mois vs 7,1 mois. HR 0,69 (95% CI: 0,42-1,13). Taux de survie à 1 an : 39% vs 31 % PFS: 5,8 mois vs 3,7 mois. HR 0,66 (95% CI:0,41-1,05).

14 GEMOX GEMCIS Etude de phase II N = 70 patients ECOG: 0-2 Cholangiocarcinomes LA ou Métastatiques Gemzar (1000 mg/m2) + Oxaliplatine 100 mg/m2), J1=J15 André T, Br J Cancer 2008 sept 16;99(6):

15 GEMOX GEMCIS La survie globale: 8,8 mois PFS: 3,4 mois

16 Thérapies ciblées et cholangiocarcinomes Ghosn, World J Gastroenterol 2015;21(14):

17 Gemox +/- cetuximab (BINGO) EGFR : 67 à 100% des cancers des voies biliaires Étude phase II randomisée Cholangioca LA ou M+ PS: 0-1 SSP à 4 mois N= 74 Gemzar 1000mg/m2 + Oxaliplatine 100 mg/m2, J1= J15 N =76 Gemzar 1000mg/m2 + Oxaliplatine 100 mg/m2 + Cetuximab 500mg/m2, J1=J15 Malka D, Lancet Oncol 2014;15:819-28

18 Gemox +/- cetuximab (BINGO) GEMOX + CETUXIMAB n = 76 Réponse Objective 18 (23%) 17 (23%) Contrôle Tumoral 62 (81%) 48 (65%) Taux de SSP à 4 mois 63 % 53 % GEMOX n = 74

19 Gemox +/- cetuximab (BINGO) PFS= 6,1 mois vs 5,5 mois OS= 11,0 mois vs 12,4 mois

20 Gemox +/- erlotinib Erlotinib : Inhibiteur de tyrosine Kinase orale Étude de phase III randomisée R N= 133 GEMOX Cholangioca Méta PS:0-2 Objectif principal: PFS N= 135 GEMOX + ERLOTINIB 100 mg/j PO

21 Gemox +/- erlotinib Réponse tumorale Réponse Objective : 30% CT + erlotinib vs 16% CT p=0,05 Contrôle de la maladie: 67%, pas de différence Dans le sous groupe excluant la vésicule biliaire, la réponse objective : 30% dans le bras CT + erlotinib vs 14% dans le bras CT p=0,04 Lee J, Lancet Oncol 2012;13:181-88

22 Gemox +/- erlotinib CT CT+ERL PFS 4,2mois 5,8 mois p=0,087* PFS¹ 3,0 mois 5,9 mois P=0,049** OS 9,5 mois 9,5 mois P=0,611*** * HR=0,80, 95% CI 0,61-1,03 ** HR=0,73,95% CI 0,53-1,00 ***HR=0,93, 95% CI 0,69-1,25 ¹ Excluant la vésicule biliaire Lee J, Lancet Oncol 2012;13:181-88

23 Chimiothérapie de 2 nd ligne 15 à 25 % des patients reçoivent une 2 nd ligne. Valle J, NEJM2010. Bridgwater J, Eur J Cancer Walter T, Eur J Cancer 2013 L étude ABC-02 15,3% ont une 2 nd ligne, par contre 75% BT-22 en ont reçu. Pas d études randomisée vs soins de support Bénéfice non prouvé En 2014, une revue de 2 nd ligne a été publiée: 14 études de phases II, 9 études rétrospectives. Lamarca A. annals of Oncology 25: ,2014

24 Chimiothérapie de 2 nd ligne Essais de phase II n= 14

25 Chimiothérapie de 2 nd ligne Réponse tumorale et données de survie RR (reponse rate)= réponse complète + réponse partielle DCR (desease control rate)= RR + stabilité de la maladie

26 Chimiothérapie de 2 nd ligne Après progression, il semble approprié de changer par 5 FU en 2 nd ligne chez les patients en bon état général, PS=0-1. Niveau de preuve C Pas de bénéfice: OS, PFS, RR, DCR Pas de données sur la qualité de vie Nécessité d études randomisées

27 Chimiothérapie de 2 nd ligne Étude rétrospective multicentrique: AGEO, ASCO nd ligne après progression gemcitabine + platine (GEMOX 93%) 32% des patients ont eu une 2 nd ligne Protocole N % FOLFIRI/XELIRI 64 32,7 5FU-CDDP 38 19,4 5FU 34 17,3 FOLFOX/XELOX 21 10,7 SUNITINIB 10 5,1 CAPECITABINE 6 3,1 A Base de 5FU ,3 A Base de PLATINE 67 34,2 B Brieau, ASCO 2014

28 Chimiothérapie de 2 nd ligne Résultats Taux de réponse objective 11,8% Contrôle tumoral 49,5% Survie sans progression 3,2 mois Survie Globale 6,7 mois Facteurs indépendants de bon pronostic: OMS 0-1, CA 19.9 < 400 UI/l, contrôle tumoral en 1ere ligne (en analyse multivarié) B Brieau, ASCO 2014

29 Etude SUN-CK 2 nd ligne Étude de phase II, monobras: SUNITINIB Après échec Gemcitabine +/- Platine 53 patients inclus, ECOG: 0 ou 1, CCIH Objectif Principal: OS: 9,6 mois PFS: 5,2 mois Réponse partielle: 15 % (5 patients) Stabilité de la maladie: 71% (24 patients) Contrôle de la maladie: 85% C Neuzillet ASCO 2015

30 Immunothérapie? ESMO 2015 Efficacité et profil de tolérance du pembrolizumab (MK-3475) chez les patients (pts) porteurs d une tumeur avancée des voies biliaires : Résultats préliminaires de Keynote-028 Bang YJ. et al. Abs. 525

31 Pembroluzimab et Cholangiocarcinomes Pembrolizumab : Ac anti-pd1 KEYNOTE-028 : phase 1b 89 malades screenés 37 (41%) avec surexpression de PDL1 24 malades inclus 20 Voies Biliaires 4 Vésicules Biliaires Antérieurement traités : 1 ligne : 21% 2 lignes : 42% 3 lignes : 33% 4 lignes : 4% Bang YJ. et al. Abs. 525

32 Résultats Au total : Preuves d efficacité thérapeutique du pembrolizumab dans les cancers des voies biliaires. Etude de phase I-II en cours évaluant l association Pembro + FOLFOX (tumeurs digestives dont cholangiocarcinomes) Réponse: 17,4% (n=4) Durée médiane de réponse non atteinte Tolérance: Toxicité chez 2/3 des patients (fièvre, nausée, prurit) Toxicité de grade 3 : n=4 (anémie auto-immune, colite, dermatite) Pas de toxicité grade 4 Bang YJ. et al. Abs. 525

33 Conclusions Tumeur de mauvais pronostic La chirurgie reste le seul traitement curatif mais peu de patients. Standard de 1ére ligne Gemcitabine+/- platine Survie globale < 1 an 2 nd ligne chez les patients en bon état général à base de 5 FU ou soins de confort.

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