Dr Aude Fléchon Centre Léon Bérard, LYON

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2 Actualités en cancérologie : Nouveaux médicaments dans la prise en charge des patients atteints d un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Impact pour les patients Dr Aude Fléchon Centre Léon Bérard, LYON

3 Déclaration des liens d intérêt A. Fléchon ASTELLAS JANSSEN CILAG SANOFI AVANTIS AMGEN BAYER

4 Problèmes liés à la prise en charge du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Fatigue (activité physique adaptée) Anorexie ( complément alimentaire, fractionnement des repas) Fonte musculaire (activité physique adaptée) Les douleurs osseuses Douleurs (ttt médicaux, radiofréquence) Compression (laminectomie) Fractures (fixations, cimentation) Les troubles urinaires Hématuries Incontinence RAU Compressions des voies urinaires par obstacles (JJ, néphrostomie) Méningite carcinomateuse (radiothérapie)

5 Quelle est la meilleure séquence? Traitement local PSA (ADT) Sipuleucel-T IMPACT (Enzalutamide) PREVAIL Enzalutamide AFFIRM Résistance à la castration, M0 Abiratérone COU AA 302 Docétaxel TAX 327 / SWOG Cabazitaxel TROPIC Abiratérone COU AA 301 ADT CPRCm Cancer de prostate métastatique hormonosensible ADT; androgen deprivation therapy Denosumab Zoledronate Radium 223 ALSYMPCA

6 Bénéfice clinique chimiothérapie

7 Indications de la chimiothérapie : Avant 2004 Cancer de prostate métastatique hormorésistant et symptomatique Mitoxantrone à 12 mg/m² tous les 21j en association avec la prednisone 10mg/j Bénéfice clinique de la mitoxantrone / soins de support Pas de bénéfice en survie 7

8 Schéma étude TAX 327 Tannock et al, NEJM 351: ; 2004 Berthold, D. R. et al. J Clin Oncol; 26: Docétaxel 75 mg/m² J1 (J1=J21), x 10 cycles Prednisone 5 mg 2x/j N = pays 240 centres Docétaxel 30 mg/m² /sem. 5 sem/6, 5 cycles Prednisone 5 mg 2x/j Stratification Douleurs Index de Karnofsky Mitoxantrone 12 mg/m² J1 (J1=J21), 10 cycles Prednisone 5 mg 2x/j Durée de traitement prévue dans les 3 bras = 30 semaines

9 Proportion Alive Overall survival data from March 2007, with 867 deaths among 1,006 randomly assigned patients Docetaxel 3-weekly 19.2 mois D3P 17.8 mois D1P 16.3 mois MP P=0, Mitoxantrone Docetaxel weekly Time (years) Copyright American Society of Clinical Oncology Berthold, D. R. et al. J Clin Oncol; 26:

10 Survival among various subgroups treated on the TAX 327 trial Subgroup All patients N 1,006 Median OS weekly weekly Age < 68 Age > No pain Pain KPS < 80% KPS > 90% FACT-P < 109 FACT-P > No visceral Dz Visceral Dz PSA < 115 PSA > Hazard Ratio (compared to mitoxantrone) Copyright American Society of Clinical Oncology Berthold, D. R. et al. J Clin Oncol; 26:

11 Profil de tolérance Docétaxel (hebdo) Docétaxel (J1 = J21) Mitoxantrone (J1 = J21) Anémie (G3-4) 5% 5% 2% Neutropénie (G3-4) 1,5% 32% 22% Neutropénie fébrile 0 2,7% 1,8% Diarrhée (tous grades) 34% 32% 10% Onycholyse (tous grades) 37% 30% 7% Décès septiques 0,3% 0,3% 1%

12 Chimiothérapie de 2 nde ligne

13 Essai de phase III TROPIC Patients ayant un cancer métastatique résistant à la castration et ayant progressé pendant ou après Docétaxel (N = 755) Stratification ECOG PS (0, 1 vs. 2) Maladie mesurable vs. non mesurable Cabazitaxel 25 mg/m² en perfusion IV d 1 heure à J1 toutes les 3 semaines + prednisone* ; 10 cycles (n=378) Mitoxantrone 12 mg/m² en perfusion IV de minutes à J1 toutes les 3 Semaines + prednisone* ; 10 cycles (n=377) *Prednisone/prednisolone orale: 10 mg par jour pendant toute la durée de la chimiothérapie. Prémédication en IV au moins 30 minutes avant Cabazitaxel : Corticoïde (Dexaméthasone 8 mg ou équivalent) + Antihistaminique + Antagoniste de l histamine H2 (sauf cimétidine). L administration d une prophylaxie antiémétique était laissée à l appréciation du médecin. De Bono, et al. Lancet 2010; 376:

14 Etude TROPIC survie globale (en ITT) MTX CAB Mediane SG (mois) Hazard ratio % CI p <.0001 J S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376:

15 Etude TROPIC Critères secondaires d efficacité MP n=377 CBZP n=378 Réponse tumorale n=204 n=201 Hazard ratio (95 % CI) Taux de RO ( %) 4,4 14,4 0,0005 TTP médian (mois) 5,4 8,8 0,61 (0,49 0,76) < 0,0001 Réponse PSA n=325 n=329 Taux de réponse ( %) 17,8 39,2 0,0002 TTP médian (mois) 3,1 6,4 0,75 (0,63 0,90) 0,001 Évaluation douleur n=168 n=174 Taux de réponse ( %) 7,7 9,2 0,63 TTP médian (mois) Non atteint 11,1 0,91 (0,69 1,19) 0,52 p De Bono, 15 et al. Lancet 2010; 376:

16 Étude TROPIC (3) : tolérance MP (n = 371) CBZP (n = 371) Grade > 3 (%) Grade > 3 (%) Tout effet secondaire 39,4 57,4 Neutropénie fébrile 1,3 7,5 Diarrhées 0,3 6,2 Fatigue 3 4,9 Asthénie 2,4 4,6 Douleurs dorsales 3 3,8 Nausées 0,3 1,9 Vomissements 0 1,9 Hématurie 0,5 1,9 Douleur abdominale 0 1,9 CBZP : cabazitaxel + prednisone ; MP : mitoxantrone

17 Bénéfice clinique : nouvelles hormonothérapies

18 Mécanismes d action Abiratérone

19 Abiraterone COU 301 Phase III Study Progressing mcrpc patients Failed 1 or 2 chemotherapy regimens, 1 of which contained docetaxel (N=1195) Stratification factors ECOG PS; worse pain over previous 24 hrs; prior chemotherapy; type of progression Randomize 2:1 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID n = 797 Primary end point (ITT): OS (25% improvement; HR 0.8) Placebo daily Prednisone 5 mg BID n = 398 Secondary end points (ITT): PSA; TTPP; rpfs BPI, Brief Pain Inventory; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intent to treat; PS, performance status. Clinicaltrials.gov identifier: NCT

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21 Etude COU-AA-301 (ACÉTATE D ABIRATÉRONE) Tolérance clinique Abiraterone + Prednisone Tous grades (%) (n=797) Grades 3/4 (%) Placebo + Prednisone Tous grades (%) (n=398) Grades 3/4 (%) Œdèmes 30,5 2,3 22,3 1,0 Hypokaliémie 17,1 3,8 8,4 0,8 Troubles hépatiques 10,4 3,5 8,1 3,0% Hypertension 9,7 1,3 7,9 0,3 Troubles cardiaques 13,3 4,1 10,4 2,3 De Bono, ESMO 2010

22 Randomisation 1:1 COU-AA-302 : Schéma de l étude CPRC métastatique naïf de chimiothérapie; asymptomatique ou peu symptomatique Abiratérone 100 mg/j + Prednisone 5 mg 2x/j (n = 546) Placebo + Prednisone 5 mg 2x/j (n = 542) Critères principaux: SSP (lecture centralisée) SG Critères secondaires: Délai avant opiacés Délai avant chimiothérapie Délai avant détérioration ECOG Délai avant progression PSA AI3 Levée aveugle PPI DPI AI1 AI2 AF Analyse finale: 741 décès (96%des décès attendus) PPI: 1 e patient inclus, DPI: dernier patient inclus, AI: analyse intermédiaire, AF: analyse finale ESMO D après Ryan C et al., abstr actualisé

23 Progression-Free Survival (%) Abiraterone Doubled Time to rpfs HR (95% CI): 0.52 ( ) p Value: < Abiraterone, 16.5 mos 40 Prednisone, 8.2 mos 20 Abiraterone Prednisone Time to Progression or Death (Months) Third interim analysis data. rpfs assessed by investigator review at prespecified IA Rathkopf DE, et al. Eur Urol March 6 [Epub ahead of print].

24 Survie globale (%) COU-AA-302 : survie globale, analyse finale HR (IC95) : 0,81 (0,70-0,93) p = 0,033 Abiratérone, 34,7 mois Prednisone, 30,3 mois Mois ESMO D après Ryan C et al., abstr actualisé

25 Patients Without Opiate Use (%) Retard à l utilisation des opiacées pour les douleurs osseuses HR (95% CI): 0.72 ( ) p Value:< Abiraterone, 33.4 mos Prednisone, 23.4 mos Abiraterone Prednisone Time to Opiate Use (Months) At the time of IA3, the median time to opiate use had not been reached for abiraterone All secondary end points showed significant improvement with abiraterone

26 Délai jusqu à Initiation d une Chimiothérapie Données au 20/12/2011 JA1208ONC Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2):

27 Délai Jusqu à Détérioration du Score ECOG 1 point Données au 20/12/2011 JA1208ONC Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2):

28 Délai Jusqu à Progression du PSA Données au 20/12/2011 JA1208ONC Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2):

29 Critères cliniques exploratoires Critères exploratoires Abiraterone Médiane (mois) Prednisone Médiane (mois) HR (95% CI) p Value Délai jusqu à progression de la douleur BPI-SF ( ) Délai jusqu à détérioration du FACT-P (score total) ( ) Données AI3. Remarque: tous les critères secondaires restent significatifs après ajustement par analyse multivariée. Rathkopf et al. ASCO GU 2013; Abstract 5 (Présentation Orale)

30 Mécanisme d action de l enzalutamide T 1 X Inhibition de la liaison des androgènes au RA RA DHT Enzalutamide 2 Cytoplasme cellule Inhibition de la translocation nucléaire/ra Noyau Inhibition de l association 3 du RA avec l ADN et diminution de recrutement des co-activateurs RA X X Apoptose ASCO D après De Bono JS et al., abstr actualisé

31 Etude AFFIRM Phase III enzalutamide vs. Placebo Post-docetaxel (#LBA1 H. Scher) Population : patients CPRC Métastatique Progressif après TXT R A N D O 2:1 Enzalutamide 160 mg /j n = 800 Placebo n = 399 Objectif principal : Survie globale Glucocorticoïdes autorisés mais non obligatoires Co- Principal Investigators : H. Scher & J. De Bono

32 Etude AFFIRM : Phase III MDV3100 vs. Placebo Post-docetaxel (#LBA1 H. Scher) HR = (0.529, 0.752) P < % Réduction risque de décès MDV3100 : 18.4 mois (95% CI: 17.3, non encore atteint) Interruption anticipée après analyse intermédiaire prévue Placebo : 13.6 mois (95% CI: 11.3, 15.8) Survie globale médiane augmentée de 4,8 mois

33 AFFIRM : étude de phase III (4) Événements indésirables particuliers Tous grades Grade 3 MDV3100 (n = 800) Placebo (n = 399) MDV3100 (n = 800) Placebo (n = 399) Fatigue (%) 33,6 29,1 6,3 7,3 Troubles cardiaques (%) Infarctus du myocarde (%) Troubles du bilan hépatique (%) Crise d épilepsie (%) 6,1 7,5 0,9 2 0,3 0,5 0,3 0,5 1 1,5 0,4 0,8 0,6 0 0,6 0 Bon profil de tolérance de l Enzalutamide ASCO D après De Bono JS et al., abstr actualisé

34 Sans progression de la douleur (%) AFFIRM Délai jusqu'à la progression de la douleur (critère secondaire) Enzalutamide : médiane non atteinte (IC95 % : non atteint non atteint) Placebo : médiane = 13,8 mois (IC95 % : 13,8 non atteint) Différence entre les traitements : HR = 0,564 (IC95% : 0,408 0,777), p = 0,0004 Nb. à risque : Enzalutamide, n = Placebo, n = Temps (mois) Défini comme le délai jusqu à l augmentation par rapport à l'inclusiondu score à l'item J'ai des douleurs du questionnaire FACT-P, confirmée lors d une visite consécutive 3 semaines plus tard, évaluée au moyen. IC = intervalle de confiance ; FACT-P = questionnaire d évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux prostate; Fizazi K, et al. Présenté à l'esmo 2012 ; présentation orale 896O.

35 % Patients Étude AFFIRM Qualité de vie liée à la santé (critère secondaire) Amélioration en cours d étude de la qualité de vie liée à la santé Placebo Enzalutamide * * * * * * ** Bien-être Amélioration définie en utilisant la limite supérieure de la plage de valeurs pour la différence minimale importante (MID). MID = 2-3 pour les sous-scores du questionnaire FACT-G ; MID= 5-7 pour le score FACT-G total et 6-10 pour le score FACT-P total * p<0,001 ; ** p=0,008 ; $ p=0,001 ; ns = non significatif FACT-P = questionnaire d évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux prostate (FACT-G : module général du questionnaire) PCS = sous-échelle sur le cancer de la prostate Fleming M et al, American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium, February Orlando, FL ; poster 17

36 % patients sans détérioration de la QdV liée à la santé Étude AFFIRM Qualité de vie liée à la santé (critère secondaire) Temps jusqu à la 1 ère détérioration de la qualité de vie liée à la santé Réduction de 55% du risque de détérioration de la qualité de vie avec l enzalutamide : Différence entre les traitements : HR = 0,45 (IC95%=[0,37 ; 0,55]) ; p<0, Enzalutamide : Médiane = 9,00 mois (IC95%=[8,31 ; 11,10]) Placebo: Médiane = 3,71 mois (IC95%=[3,02 ; 4,24]) Temps (mois) Fleming M et al, American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium, February Orlando, FL ; poster 17

37 Étude PREVAIL (1) Phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo Patients chimio-naïfs avec CPRCm Schéma de l étude Population de patients : n = CPRCm évolutif Progressant après HT Chimio-naïfs Peu/pas symptomatiques Corticostéroïdes autorisés (non requis) R 1:1 Enzalutamide 160 mg une fois par jour (n = 872) Placebo (n = 845) Cocritères principaux SSP radiologique SG Critères secondaires Délai d'apparition du 1 er événement osseux Délai d instauration de la chimiothérapie Congrès américain d oncologie D après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

38 Durée médiane d utilisation de l enzalutamide : 3X plus long que le placébo Enzalutamide (n=872) Placebo (n=845) Duration of treatment, median, months Patients with 12-months duration 67.9% 18.0% Treatment ongoing at data cutoff date 42.1% 7.2% Median OS follow-up, months OS=overall survival. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

39 Étude PREVAIL (2) (%) Survie sans progression radiologique [1 er cocritère principal] HR = 0,186 (IC 95 : 0,15-0,23) ; p < 0, % Enzalutamide médiane estimée = NA (IC 95 : 13,8-NA) % Placebo : médiane estimée = 3,9 mois (IC 95 : 3,7-5,4) NA : médiane non encore atteinte Nombre de patients à risque Enzalutamide Placebo Mois Congrès américain d oncologie D après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

40 Étude PREVAIL (3) (%) Survie globale (2 e cocritère principal) Placebo médiane estimée = 30,2 mois (IC 95 : 28,0-NA) 73% 82% Enzalutamide médiane estimée = 32,4 mois (IC 95 : 30,1-NA) HR = 0,706 (IC 95 : 0,60-0,84) ; p < 0, Mois Nombre de patients à risque Enzalutamide Placebo Congrès américain d oncologie D après Armstrong AJ, abstr.5007, actualisé

41 Réponse objective chez 59% des patients sous enzalutamide Enzalutamide (n=872) Placebo (n=845) P value Patients with measurable soft tissue disease at baseline Objective response (CR + PR) 58.8% 5.0% < Best overall response Complete response (CR) 19.7% 1.0% Partial response (PR) 39.1% 3.9% Response categories defined by RECIST 1.1. CR=complete response; PR=partial response; RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

42 Cytotoxic chemotherapy free (%) Enzalutamide retarde l administration de la chimiothérapie de 17 mois 100 HR=0.35 (95% CI: ); p< Enzalutamide: 28.0 months Placebo: 10.8 months Enzalutamide, n Placebo, n Months CI=confidence interval; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

43 Enzalutamide : réponse PSA et amélioration de la qualité de vie Time to PSA progression,* median, months Time to FACT-P global score decline, median, months Enzalutamide (n=872) Placebo (n=845) Hazard ratio P value < < Enzalutamide (n=854) Placebo (n=777) P value Confirmed PSA response rates 50% decline from baseline 90% decline from baseline 78.0% 46.8% 3.5% 1.2% < < *PSA progression defined by PCWG2 criteria; FACT-P decline defined as 10 point decrease in global score; patients with baseline and 1 post-baseline PSA. FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate; PCWG2=Prostate Cancer Working Group; PSA=prostate-specific antigen; Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

44 Temps à la détérioration qualité de vie

45 Retard à l apparition d un évènement osseux

46 Traitement de l os

47 Voie RANKL/RANK/OPG Hormones, Cytokines de l'inflammation Facteurs de croissance RANKL RANK Précurseurs ostéoclastes OPG Ostéoblastes RANK Ostéoclastes OS L ostéoprotégérine (OPG) agit en inhibant la stimulation de la différenciation et de l activation des ostéoclastes par le RANK ligand (RANKL), médiateur de la résorption osseuse induite par les hormones, les cytokines de l inflammation et les facteurs de croissance produits par les tumeurs. Le denosumab en bloquant RANKL mime l effet de l ostéoprotégérine, inhibiteur endogène du RANKL.

48 Sujets sans SRE Dénosumab vs Acide Zolédronique Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2) 1 Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) Réduction risque 18 % 115 0,75 0,5 HR = 0,82 (IC 95 : 0,71-0,95) p = 0,0002 (non-infériorité) p = 0,008 (supériorité) 0,25 Médiane (mois) Dénosumab Acide zolédronique 20,7 17,1 0 Patients à risque Mois Acide zolédronique Dénosumab ASCO D après Fizazi K et al., abstr actualisé, Lancet 2011 in press

49 Nombre cumulé moyen de SRE par patient Dénosumab vs Acide Zolédronique Temps jusqu au premier événement osseux(sre) et événements 2 osseux suivants Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration Temps jusqu au premier événement osseux et événements osseux suivants (analyse événements multiples) 1,6 18 % Réduction risque 1,2 RR = 0,82 (IC 95 : 0,71, 0,94) p = 0,008 0,8 0,4 Événements Dénosumab 494 Acide zolédronique *Événements survenant au moins 21 jours après le début de l étude ASCO D après Fizazi K et al., abstr actualisé Mois

50 Median time to first SRE (months) : réduction en 10 ans de moitié des évènements osseux chez les hommes atteints d un CRPC Placebo Zoledronic acid 0 Zoledronic acid Denosumab Denosumab (120 mg Q4W) is not approved for use in patients with advanced cancer to delay SREs. Denosumab is investigational in that setting. Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82; Fizazi, et al. J Clin Oncol 2010;28 (suppl 18) LBA4507.

51 Radium-223 Targets Bone Metastases Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells 1 Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

52 ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design PATIENTS STRATIFICATION TREATMENT Confirmed symptomatic CRPC 2 bone metastases No known visceral metastases Post-docetaxel or unfit for docetaxel Total ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use: Yes vs No Prior docetaxel: Yes vs No R A N D O M I S E D 2:1 6 injections at 4-week intervals Radium-223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Placebo (saline) + Best standard of care N = 921 Planned follow-up is 3 years Clinicaltrials.gov identifier: NCT

53 ALSYMPCA Survie globale

54 Etude de phase III- ALSYMPCA: alpharandine versus placebo réduction du risque d évènements osseux Délai avant un 1 er événement osseux (tous évènements osseux) Délai avant survenue d un événement osseux Placebo, n = 307 Médiane : 9,8 mois HR = 0,658 95% CI, 0,522-0,830 p = Radium-223, n = 614 Médiane : 15,6 mois Evènement osseux Fracture pathologique Compression médullaire Recours à une RT externe Recours à la chirurgie Délai avant un 1 er évènement osseux (Radium-223 vs placebo) p HR (IC95%) 0.62 ( ) 0.52 ( ) 0.67 ( ) 0.72 ( ) Patients ayant présenté un évènement osseux (%) Radium-223 n = 614 Placebo n = (5) 20 (7) 25 (4) 21 (7) 186 (30) 105 (34) 12 (2) 7 (2) Mois Radium-223 Placebo D après N. Vogelzang et al- abst 11 et S. Nilsson et al; abst 19- ASCO GU 2013

55 ALSYMPA: étude de phase 3 avec le Radium-223 Tolérance: bilan 1,5 ans après traitement Faible incidence des effets secondaires à long terme sous radium-233: < 3 % Pas de LAM (Leucémie aigue myéloblastique), SMD (syndrome myélodysplasique) ni de tumeur osseuse primitive Pas d événement indésirable supplémentaire rapporté ~1,5 ans après la dernière injection Données qui suggèrent l intérêt d évaluer des associations avec le radium-223 dans le CPRC avec métastases osseuses S. Nillsson et al et al. ASCO GU 2014: abst 9

56 Conclusion Ces dernières années développement de nombreuses molécules dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Chimiothérapie Hormonothérapie Molécules ciblant l os Augmentation de la survie médiane des patients mcrpc depuis 3 ans Bonne tolérance de ces nouvelles molécules Amélioration de la qualité de vie Retard à l utilisation des opioïdes, de la chimiothérapie

57 Déclaration des liens d intérêt A. Fléchon HONORAIRES ASTELLAS JANSSEN CILAG SANOFI AVANTIS AMGEN BAYER