BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT POUR LES NULS

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1 BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT POUR LES NULS D après la communication orale de Claire Falandry 4 ème Monaco Age Oncologie mars 2013 Rédigé par le Dr R. BOULAHSSASS (CHU de Nice) et le Dr V. MARI (Centre Antoine Lacassagne, Nice)

2 2 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Place du temps dans la cancérogénése De l épithélium normal à la métastase Au fil du temps, des mutations et des aberrations génétiques surviennent favorisant des maladies L ADN est support de l information génétique mais avec l existence de structure porteuse de l âge cellulaire Epithélium normal Hyperprolifération épithéliale Adénome précoce Adénome intermédiaire Adénome tardif Carcinome Métastases Temps

3 Les théories du vieillissement cellulaire Modélisation théorique 3 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Medawar,1952 : Le fardeau mutationnel Evènements aléatoires au cours du temps Williams,1957 : La pléiotropie antagoniste Avantages en survie chez le sujet jeune qui se transforment en effets délétères avec l âge (exemple de la protéine P53) Kikwood,1979 : Le Soma Jetable Préservation du patrimoine génétique au sein de la cellule germinale au détriment de la cellule somatique

4 4 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Le vieillissement cellulaire Mécanismes de sénescence Programmée: la sénescence réplicative, principe de l érosion télomérique (sensibilité au stress oxydatif) au cours des divisions cellulaires Prématurée: En réponse aux stress extérieurs Des voies de régulations multiples/complexes Restriction Calorique Voie de l insuline Voie de régulation mitochondriale Voie de régulation germinale

5 5 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Conséquence de la sénescence Diminution du nombre de cellules en prolifération Sensibilité accrue par inhibition de l apoptose à des stress mutagènes supplémentaires Chez la souris âgée, les cellules souches ont une diminution de leur capacité d auto-renouvellement, d adressage médullaire et présentent une dérive vers la différenciation myéloïde (Jansen et al 2006)

6 6 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Quantifier le vieillissement Association entre la taille des télomères et la mortalité chez les plus de 60 ans (Cawthon et al. Lancet 2003) Protéines induisant des dysfonctions télomériques et des aberrations génétiques comme biomarqueurs du vieillissement et des maladies Implication de la niche sur les cellules souches (Jiang et al. PNAs 2008)

7 7 D après la communication orale de C. Falandry, MAO 2013 Quel impact dans la décision thérapeutique? Analyse et prédictions des toxicités Etude FAG 3: Augmentation des toxicités de grade 3-4 et raccourcissement télomèriques Effet sur la survie globale (p=0,06)

8 LA BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT: DES TELOMERES ET DES CELLULES SOUCHES D après la communication orale de Irmgard Irminger-Finger 4 ème Monaco Age Oncologie mars 2013 Rédigé par le Dr R. BOULAHSSASS (CHU de Nice) et le Dr V. MARI (Centre Antoine Lacassagne, Nice)

9 9 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Le vieillissement est irréversible Le vieillissement a lieu sur différents niveaux De l organisme Du tissu ou de l organe Des cellules et leur environnement Des chromosomes Des gènes

10 10 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Le cancer : processus inversé Des gènes Des chromosomes Des cellules et leur environnement Du tissu ou de l organe De l organisme

11 11 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Mécanismes liant vieillissement et cancer Stress oxydatif Cellules souches Télomères: théorie de l épuisement des télomères Lien retrouvé entre stress oxydatif télomères cellules souches cancer

12 12 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Le cancer, une maladie génétique 3 types de cancer Cancer avec mutation des gènes de prédisposition: exemple du cancer du sein familial Cancer de l enfant: exemple du cancer du testicule Cancer avec une incidence liée à l âge : la plupart L incidence du cancer augmente avec l âge (environnement ou génétique?)

13 13 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Les mécanismes du veillissement Stress oxydatif Mécanisme de réparation de l ADN Restriction calorique Sénescence réplicative Mutations génétiques

14 14 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 La cellule souche Théorie de la cellule souche DePinho et Sharpless 2010 La cellule souche subit l influence de sa niche: tissu de proximité et influence systémique Epigenetic regulation of aging stem cells E A Pollina and A Brunet 2011

15 15 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Voies de régulation Restriction calorique Voie de l insuline: diminution de l insuline /IGF1: augmentation de la durée de vie Télomères et sénescence réplicative La télomérase et l illusion d immortalité : la télomérase et les télomères dictent la durée de vie Instabilité génétique et dysfonction des télomères

16 16 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Les cancers épithéliaux, un rôle des téloméres Les cancers épithéliaux sont plus fréquents quand les télomères se raccourcissent Cancer épithélial: cancer du sujet vieillissant

17 17 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 BARD1 Protéine exprimée au niveau des cellules souches du foie des souris avec des télomères très courts présentant une augmentation de l apoptose et un vieillissement prématuré De Pinho Science 2000

18 18 D après la communication orale de I. Irminger-Finger, MAO 2013 Conclusion Le vieillissement est lié Au stress oxydatif avec une influence de l environnement et de la génétique Au raccourcissement des télomères des cellules souches Au dysfonctionnement des mitochondries A l activation de BARD1

19 ETUDE DE LA GÉNÉTIQUE DU VIEILLISSEMENT: AVANCÉES ET PERSPECTIVES D après la communication orale d Hugo Aguilaniu 4 ème Monaco Age Oncologie mars 2013 Rédigé par le Dr R. BOULAHSSASS (CHU de Nice) et le Dr V. MARI (Centre Antoine Lacassagne, Nice)

20 De la dormance au vieillissement Recherche fondamentale sur C.elegans, nématode à durée de vie courte (19j) dont le génome est séquencé et facilement manipulable Père fondateur: Sydney Brenner (Nobel 2002) 2 voies de développement existent selon les conditions dans lequel ces vers évoluent Le stade Dauer, initié en conditions difficiles est caractérisé par une longévité de près de 4 mois Intérêt de rechercher des gènes régulant l entrée, le maintien et la sortie de ce stade 20 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013

21 21 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013 Voies de la longévité Signalisation insuline Restriction calorique Signalisation insuline InsR Restriction Calorique DR récepteur (s)? Lignée germinale Hormone Mitochondrie Mitochondrie (ETC) Lignée germinale Mitochondrie PDK-1 AKT-1/2 SGK-1 TOR/AMPK TOR/TCERI TIM/TOM Le lien entre voie de la longévité et carcinogenèse est clairement établi expérimentalement FOXO/HSF Effecteurs FOXA/NRF2 Effecteurs LXR/FOXO /HNF4 Effecteurs CEH-23 Effecteurs LONGETIVITE LONGETIVITE LONGETIVITE LONGETIVITE

22 22 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013 Voie de l insuline En 1993, Cynthia Kenyon découvre que diminuer l activité du récepteur à l insuline, DAF-2 peut doubler la longévité du nématode La voie de l insuline régule la durée de vie des mammifères et probablement de l homme Holzenberger et al. Nature 2003 PTEN MAPK/ JUNK PDK-1 DAF- 2/lnsR AKT-1/2 SGK-1 TOR Les patients déficients pour le récepteur à l hormone de croissance ne développent ni cancers ni maladies métaboliques Guevarra-Aguirre et al.sci Transl Med 2011 FOXO3α LONGETIVITE SMK-1

23 23 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013 Restriction calorique Fonctionne chez le singe! Bénéfices: faible incidence des maladies liées au vieillissement Mais..trop sévère pour l homme: irritabilité, dépression et asociabilité Mécanisme d action: sous-régulation de TOR qui allonge la durée de vie Application thérapeutique: La rapamycin Anisimo et al. Cell Cycle 2011

24 Ce que signifie «augmenter la longévité» en termes moléculaires 24 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013 Produire moins de dommages Eliminer les dommages plus efficacement Mobiliser l énergie pour réaliser ces tâches Produire des protéines de manière plus efficace

25 25 D après la communication orale de H. Aguilaniu, MAO 2013 Conclusion L utilisation des gènes qui perturbent la perception/l impact du temps sur l organisme constitue une nouvelle piste pour traiter les maladies du vieillissement comme Le cancer La neurodégénérescence Les maladies métaboliques