Tumeurs neuroendocrines pancréatiques : stratégie thérapeutique

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1 Cours intensif de Cancérologie Digestive FFCD-PRODIGE Orléans 17 novembre 2016 Tumeurs neuroendocrines pancréatiques : stratégie thérapeutique Olivia HENTIC Pôle des Maladies de l Appareil Digestif Hôpital Beaujon, Clichy

2 Liens d intérêts Honoraires perçus, boards ou invitations congrès: - Pfizer - Ipsen - Novartis - Keocyt

3 Halfdanarson, Ann Oncol Kuo, Ann Surg Oncol Lombard Bohas, Neuroendocrinology 2009 TNE pancréatiques Rares: - < 2-3% des tumeurs pancréatiques, incidence: 0,2/ Mais en augmentation: - surtout incidentalomes (< 2 cm): +700% en 22 ans Souvent M+ au diagnostic (50-70%) Clinique variable: - pas ou peu de symptômes, syndrome tumoral, syndrome hormonal: 30% Syndromes génétiques: rares mais y penser (NEM1, VHL) Pronostic variable: survie à 5 ans de 0 à 100% (histo-stade) Traitements variés: surveillance chirurgie lourde

4 Gravité variable? Découverte fortuite Pas de symptôme (+/- sd sécrétoire) Douleurs abdominales Altération de l état général (+/- sd sécrétoire)

5 Gravité variable? Autres facteurs? - pronostiques - prédictifs? - liés au patient? «Primum non nocere» vs «Ne pas louper le coche» Découverte fortuite Pas de symptôme (+/- sd sécrétoire) Douleurs abdominales Altération de l état général (+/- sd sécrétoire)

6 Stratégie thérapeutique TNE -1 Traitement en fonction de : différenciation tumorale / indice de prolifération (Ki-67) bien- vs peu - / 2% vs 3-20% vs > 20% localisation du primitif pancreas vs tube digestif stade de la maladie métastases vs aucune localisation des métastases hépatique vs extra Classification OMS 2010

7 Stratégie thérapeutique TNE - 2 masse tumorale (envahissement hépatique) syndrome hormonal <10% grade de fixation à l Octréoscan pente évolutive (+++) 10-25% disponibilité des traitements radiothérapie métabolique? (chimio)-embolisation? 25-50% âge /sexe/ terrain (coeur, rein, diabète ) +++ mode de vie du patient Classification OMS 2010, Madeira GUT 1998, Hentic ERC 2011, Rinke JCO 2009 >50%

8 Traitement des TNE Maîtriser le syndrome hormonal Contrôler la masse tumorale Chimiothérapie CHIRURGIE Biothérapies Traitements locaux (Chimio)embolisation Radiofréquence Radioembolisation Surveillance Radiothérapie métabolique

9 Traitement antisécrétoire Traitement antitumoral = non urgent (sauf TNE peu différenciées) Traitement symptomatique / antisécrétoire = URGENT Insulinome: Perfusions glucosé, nutrition entérale continue, Proglicem, Everolimus si M+ (référence) Gastrinome: inhibiteur de la pompe à protons (60 mg équivalent omeprazole à adapter) (référence) VIPome : rehydratation, corrections troubles hydroélectrolytiques, ANALOGUES de la somatostatine (référence), Sunitinib si M+ (option) Glucagonome: nutrition, equilibre diabète, soins cutanées, traitment thromboses, ANALOGUES de la somatostatine (référence) Hypercalcémie 2aire sécrétion PTHrp : hydratation, biphosphonates (référence) De Mestier, Eur J Endoc

10 Chirurgie du primitif pancréatique Gaujoux, JCEM, 2013 Libutti, JCEM, 2013 Lee, Surgery, 2013 Triponez, WJS, 2006 Triponez, Ann Surg, 2006 Tumeur primitive sans métastase, G1, G2, (rares G3) hors NEM 1 - Critères moins stricts que pour les adénocarcinomes - Chirurgie en centre expert, privilégier les résections d épargne parenchymateuse (énucléation..) (référence) Possibilité de surveillance pour les incidentalomes < 2 cm, non énucléables et nécessitant DPC ou quelle que soit la localisation chez sujets âgés (référence) - Nécessité preuve histologique (G1 ou G2 bas) et/ou critères de bon pronostic (OCTREO +, PET FDG -, hypervasculaire en TDM?) NEM 1: (référence) - chirurgie si > 2 CM - Ou TNE fonctionnelles

11 Chirurgie et métastases (hépatiques) de TNE-P MH métachrones ou synchrones + primitif,rarement primitif seul ( TNE intestinales) (G1-G2, pas G3) Centre et chirugien-dépendant / RCP RENATEN +++ Ne pas nuire (morbidité) - si tout semble résécable - croissance lente - Ki-67 < 10% référence Possibilité chirurgie complexe, y compris transplantation hépatique +/ - destruction (référence) Après traitement néoadjuvant parfois (option) Survie, guérison? mais «remise compteur à zéro» Pas de traitement adjuvant Inclusion dans TERAVECT Kianmanesh, Ann Surg Le Treut, Ann Surg Maire, Surgery 2009

12 Si chirurgie impossible: Traitements antitumoraux Avant 2009 Surveillance si TNE avec MH - bien différenciée grade non évolutive - avec envahissement hépatique (<30-50%) - pas de symptôme - (pas de métastase osseuse) Sinon: traitement antitumoral

13 Depuis PROMID.Confirmé par CLARINET Lanreotide LP 120 mg / 28 j - Allonge la survie sans progression des TNE digestives (pancréas: 42%) non évolutives (96%) - Y compris G2 (< 10%) et masse tumorale > 25% Rinke et al, JCO 2009 Caplin et al, NEJM 2014

14 Efficacité antitumorale des analogues Analogues > (ou =) surveillance pour les TNE «gentilles» -ralentissent évolution -peu d effets secondaires référence grade A Allonge la SSP des TNE digestive (pancréas: 42%) non évolutives (96%) Y compris G2 (<10%) et masse tumorale > 25% Caplin et al NEJM 2014

15 Après progression sous analogues et/ou TNE «agressive» d emblée? Traitement loco-régional puis traitement systémique Progression sous Lanréotide LP 120: Inclusion dans CLARINET FORTE ( Ipsen, II,double dose)

16 Traitement local (Chimio)embolisation intra-artérielle et TNE-P Moins utilisée / TNE intestinales (=option) - possible même si (un peu) maladie extra-hépatique - plusieurs alternatives systémiques: chimiothérapie, everolimus/sunitinib, analogues - plus de contre-indications: thrombose porte, anastomose bilio-digestive (DPC) Excellents taux de réponse: 8-94% (40-60%) Quelle chimiothérapie : streptozotocine? - meilleur facteur prédictif de réponse (OR 21.3) Quel envahissement hépatique? - meilleure réponse si envahissement < 30% - toxicité ++ si envahissement >70% (plusieurs séances) Zappa et al Targ Oncol 2012 Marrache et al Br J Surg 2007 Roche et al Eur Radiol 2003

17 Traitement local et TNE-P Radioembolisation (microparticules chargées Yttrium) - réponse: 60%, nécrose 90% - + lourd (artériographie et scintigraphie au préalable), disponibilité? - possible si thrombose porte, BH perturbé Radiofréquence - < 5 lésions de moins de 5 cm - souvent pendant la chirurgie hépatique Zappa et al, Targ Oncol 2012

18 Chimiothérapies Carcinomes neuroendocrines (peu différenciés, grade 3) 1 ère ligne etoposide-cisplatine (grade B) (ou carboplatine) (option) x 6 cycles puis arrêt - taux de réponse 40-60%, durée de réponse 8-9 mois - survie globale mois 2 ème ligne (option): - FOLFIRI - FOLFOX, TEM-CAP Essai: BEVANEC : 2 nde ligne FOLFIRI+/- Bevacizumab Mitry, Rev Oncol Hematol Hentic ERC Hadoux ERC Welin, Cancer 2011

19 Chimiothérapies TNE-P G1,G2 TNE pancréatiques grade 1-2 dites chimiosensibles TNE intestinales - STZ-adriamycine (ou 5FU) «schéma de Moertel»: réponse 40-70% ( 1 ère ligne?, référence, grade B) contraintes (IV, 5 j, alopécie) toxique: cœur, rein, vomissements, neutropénie - FU-Deticène ou Temozolomide-capecitabine (QS) (expert) - FU-Oxaliplatine, Gemox, FOLFIRI (expert) ( primitifs multiples, < 30 patients, réponse 0-30%) TNE pancréatiques grade 3 = grade 1-2? (pas de VP16-platine) Moertel NEJM 1992, Strosberg Cancer 2011, Bajetta 2007, Brixi Benmansour 2011, Cassier 2009

20 Temozolomide-Capécitabine Etude rétropective phase II - 30 pts avec TNE pancréas métastatiques - Naïfs Capécitabine 750 mg/m² x 2/j (J1-J14) Témozolomide 200 mg/m² X1/j au coucher (J10-J14) J1 = J28 RO=70% (n=21), S=27% (n=8), P=3% (n=1) Durée médiane ttt = 8 cycles (1 arrêt pour tox) SSP=18 mois (9-31) et durée de réponse=20 mois (14-26) SG médiane non atteinte mais à 2 ans= 92% Toxicité surtout hématologique (thrombopénie/neutropénie +++) Intérêt MGMT? Strosberg et al, Cancer 2011 Cros et al, ERC 2016

21 Everolimus et Sunitinib et TNE-P SSP médiane: 11 vs 4,6 mois SSP médiane: 11,1 vs 5,5 mois Taux de réponse: 5-10% Nouveaux effets secondaires, parfois difficiles à gérer Intéractions médicamenteuse Everolimus: diabète, pneumopathie, mucite Sunitinib: toxicité cardio-pulmonaire, asthénie, hypothyroidie Si CI chimiothérapie, 2nde ligne? (grade A) Raymond et al, NEJM 2011 Yao et al, NEJM 2011

22 Bevacizumab et TNE-P? (option) Etude BETTER, phase II 34 TNE bien différenciée, Mib < 15% Progression sur 12 mois Non pré-traitée STZ-5FU J1 = J42 et bevacizumab 7,5 mg/kg / 21j Ducreux et al, EJC 2014

23 Radiothérapie vectorisée interne? Traitement systémique (4 perfusions, / 6 semaines) Indications: patients porteurs de métastases de TNE > grade 2 en scintigraphie But : délivrer des radiations à la tumeur (effet cytotoxique) en administrant un analogue de la somatostatine marqué par un radioélément ( 111 In, 90 Y, 177 Lu )

24 Radiothérapie vectorisée interne? Kwekkeboom et al, JCO 2008

25 Radiothérapie vectorisée interne et TNE-P? Pas d essai type NETTER-1 Essais OCCLURANDOM-1 (phase II randomisée) : 177 Lu-DOTATATE vs Sunitinib en 2 ème ligne (TNE-P) - COMPETE (phase III) 177 Lu-DOTATOC vs Everolimus (TNE-P et autres) ATU nominative (possible mais..) (option)

26 Radiothérapie vectorisée interne et TNE-P? Plus d alternatives thérapeutiques Pas d essai type NETTER-1 Essais ++++ Pas d étude randomisée Quelle place dans la stratégie thérapeutique Disponibilité?: ATU nominative Toxicité (hématologique et rénale à long terme?) - OCCLURANDOM-1 (phase II randomisée) : 177 Lu-DOTATATE vs Sunitinib en 2 ème ligne (TNE-P) - COMPETE (phase III) 177 Lu-DOTATOC vs Everolimus (TNE-P et autres) ATU nominative (possible mais..)

27 Stratégie en pratique Pas de traitement ayant montré bénéfice sur la survie globale (SSP, réponse) Faibles effectifs, faibles niveau de preuve Pas d étude comparative (ex: chimio vs thérapies et éverolimus vs sunitinib) - chimiothérapies et (chimio-embolisation): réponses = 40% - thérapies ciblées et analogues: pas (ou peu) de réponses Survie longue, possibilités de plusieurs ttt successifs Penser aux critères utiles à la décision - balance entre qualité de vie et évolutivité Discussion RCP ++ (RENATEN)

28 Stratégie en pratique Études «stratégiques» - SEQTOR (ENETS, III): 5FU-STZ puis everolimus vs inverse - REMINET FFCD-PRODIGE 31 (II-III): entretien par Lanréotide LP 120 après réponse/stabilisation sous chimiothérapie ou thérapie ciblée - BETTER 2 (II randomisée) : LV5FU2-STZ vs TEM-CAP +/- bevacizumab

29 Masse tumorale Difficile Stratégie en pratique Traitement médicaux TNE pancréatique (sauf insulinome M+ ou stratégie néo-adjuvante) 100% Chimiothérapie Chimiothérapie âge, sexe terrain Compliance MGMT 0% Surveillance Analogues Chimio-embolisation Thérapies ciblées???? G1 Agressivité G2

30 Masse tumorale Stratégie en pratique Chimiothérapie vs thérapies ciblées Difficile TNE pancréatique 100% Chimiothérapie Thérapies ciblées Surveillance Analogues 0% G1 Agressivité G2