GRAALL LAL B Ph-

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1 GRAALL 2013 LAL B Ph- Françoise Huguet, Mathilde Hunault, Thibaut Leguay Réunion Investigateurs Paris, 5 avril 2013

2 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

3 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

4 GRAALL 213 nouvelle stratification du risque HR1-B (50% des patients) Déletion de IKZF1 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD1 dite «positive» ( 10-4) HR1-T (50% des pts, 65% si RAS-PTEN) Absence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD1 dite «positive» ( 10-4) HR2-B (40% des patients) Délétion de IKZF1 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD2 dite «positive» ( 10-4) HR2-T (40% des pts, 50% si RAS-PTEN) Absence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD2 dite «positive» ( 10-4)

5 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

6 GRAALL 2003/2005 protocols Prephase, Induction Consolidation 1 & 2 (if induction failure: IDA HD AraC salvage) Delayed Intensification Consolidation 3 * GRAALL 2005 R : Rituximab if CD20+ Randomized induction / CPM * PDN DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM CMP-ASP DXM VCR VP16 ASP ASP-6MP MTX IT IT (2) IT GCSF G-CSF GCSF GCSF Intensified intensification DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM CMP-ASP DXM VCR VP16 ASP ASP-6MP MTX IT (1) IT GCSF G-CSF GCSF GCSF * Allogeneic HSCT If high risk 2005 Modified risk definition CNS irradiation Maintenance (G CSF : lenograstim) Toxicity management * VCR-PDN (12 mo) MTX-6MP (24 mo) * MRD 1, 2, 3, 4

7 Objectifs du GRAALL 2013 Validation de la nouvelle stratification du risque chez les patients RS : schéma général de chimiothérapie conservé, optimisé Validation de nouveaux médicaments chez les patients HR1 BCP-ALL : Ac monoclonal T-ALL : nélarabine Greffe chez les patients HR2

8 GRAALL-2013 Ph-neg ALL 18-60y Induction Consolidation 1 (S1, S2, S3) 770 patients (500 BCP, 265 T) 700 patients MRD1 MRD2 250 patients T-ALL BCP-ALL 450 patients Good-risk (GR-T) High-risk 1 (HR1-T) High-risk (HR1-B) Good-risk (GR-B) ATRIALL arm up to 110 patients Mo Ab ALL arm? up to 200 patients Consolidation 2 (S4, S5, S6) Consolidation 2 (Bloc T4, T5, T6) Consolidation 2 (Bloc B4, B5, B6) Consolidation 2 (S4, S5, S6) HR2 Allogeneic SCT HR2 Late Intensification Late Intensification Late Intensification Late Intensification Consolidation 3 (S7, S8, S9) Consolidation 3 (Bloc T7, T8, T9) Consolidation 2 (Bloc B7, B8, B9) Consolidation 3 (S7, S8, S9) 2-year maintenance

9 GRAALL-2013 Maintenance 18-60y Maintenance T-ALL BCP-ALL Good-risk (GR) High-risk 1 (HR1) High-risk (HR1) Good-risk (GR) ATRIALL arm Mo Ab arm? FIRST YEAR 6-MP, MTX Monthly VCR-PDN T10, T11, T12 mo 1,3,5 B10, B11, B12?? mo 1,3,5 SECOND YEAR 6-MP, MTX

10 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

11 Adaptation à l âge < 45 ans Pleines doses de chimiothérapie Allogreffe à conditionnement standard > 45 ans Doses réduites de stéroïdes, asparaginase, daunorubicine, methotrexate Allogreffe à conditionnement atténué

12 Médicaments anciens, nouvelles utilisations Asparaginase Suppression de l asparaginase en consolidation Détection des Ac Mesure de l activité Mathilde Hunault Prise en compte de toute réaction allergique clinique, absence de prémédication Switch Erwinase (puis GRASPA au besoin) en intensification

13 Médicaments anciens, nouvelles utilisations Methotrexate 5 g/m2 Asselin et al, Blood 2011 (POG 9404) LAL T + LL T LAL T SNC prophylaxie : 14 IT, pas de RT Stock et al, Cancer 2013 curatif : 12 IT + 24 Gys ou 12 IT + 15 Gys + greffe

14 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

15 FRALLE 2000, 15 19y Centres adultes vs pédiatriques 1 EFS Pédiatrique Adulte 1 OS,8,8,6,4 Survie Cum.,6,4,2,2 0 p= p= Temps (années) Temps Nicolas Boissel, Thomas Cluzeau

16 FRALLE 2000 BT Centres adultes Ados vs JA EFS OS 1 1,8,8,6,6,4,4,2,2 0 p=.02 0 p= Temps (années) 15-19y > 20-29y Temps (années)

17 FRALLE 2000 BT Centres adultes Dose intensité en induction Tous Adolescents ans Jeunes Adultes ans Prednisone (mg/m2) 1260 [ ] 1260 [ ] 1260 [ ] p=.14 Vincristine (inj) 4 [2-4] 4 [2-4] 4 [3-4] p=.99 Daunorubicine (mg/m2) 160 [0-180] 125 [ ] 160 [0-180] p=.10 Asparaginase (x UI/m2) 54 [0-80] 54 [0-80] 54[36-50] p=.93

18 Retard d administration des traitements N= A/JA ans Adolescents ans Jeunes Adultes p Diag- consolidation (jours) Diagnostic - IR1 (jours) Diagnostic - IR2 (jours) Diagnostic entretien (jours) 54/25 41 (+/-1) 37 (+/-2) / (+/-3) 102 (+/-2) / (+/-3) 227 (+/-5) / (+/-11) 292 (+/-4)

19 Retard d administration des traitements

20 Stand by blocks En fin d induction AraC-VP16 0 à 2 hebdomadaires Attendre conditions optimales de réalisation des blocs de consolidation dans leur ordre non modifié

21 Observance Traitement d entretien Bhatia et al, JCO 2012 Variations pronostiques importantes pour modifications de RDI modestes (90-94% : hazard ratio 4) Facteurs de risque d inobservance - hispaniques (étude USA) - âge > 12 ans - famille monoparentale 6MP et MTX : le soir, sans produits laitiers de Lemos ML et al, J Oncol Pharm Pract Dec;13(4): Interaction between mercaptopurine and milk (la xanthine oydase inactive 6MP) Schmiegelow K, J Pediatr Hematol Oncol Mar-Apr;19(2): Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO).

22 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe

23 Ac monoclonaux nom Trastuzumab (Herceptin R ) Epratuzumab Inotuzumab ozogamycin Moxetumomab pasedotox SAR3419 Blinatumomab (BiTE) Rituximab (Mabthera R ) GA101 Ocaratuzumab spécificité anti Her anti CD22 anti CD22 + chalichéamycine anti CD22 + toxine de pseudomonas anti CD19 + dérivé de la maytansinoide anti CD19+ anti CD3 anti CD20 anti CD20 humanisé anti CD20 humanisé, de forte affinité A ce jour, nous ne connaissons pas encore quel Ac sera utilisé

24 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe Sylvain Chantepie, Oumedaly Reman

25 GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe Nathalie Dhedin, Anne Huynh