LA POLYARTHRITE APRES ECHEC DES ANTI TNF JG TEBIB, CHLS

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1 LA POLYARTHRITE APRES ECHEC DES ANTI TNF JG TEBIB, CHLS

2 survie «L ECHEC» DES ANTI TNF Adalimumab Infliximab Etanercept A priori NS 1 mais sur une autre étude 2 à un an infliximimab * p<0.05 ~ 70% à un an Adalimumab Etanercept MOIS 1 Flendrie M, Ann Rheum Dis 2003;62; GOMEZ Reino JJ. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R29

3 LE PROFIL DE L ECHEC L intolérance ~ 10% Au produit : surtout l infliximab ~ 3-7 % Les effets indésirables surtout infectieux ~ 8-10% Plutôt les AC anti TNF ( infliximab> Adalimumab?? >etanercept) L inefficacité ~ 20% Primaire ~ 10% : échec à 2 mois de traitement ACR 20 non obtenu DAS > 3.2 Secondaire ~ 10% d efficacité par auto AC pour infliximab 1 et adalimumab 2 stratégie d incrémentation d efficacité par modification du profil. 1 Wolbink GJ et al. Arthritis Rheum 2006;54(3): BAC AC et al. Ann Rheum Dis published online 14 Feb 2007;

4 LA ROTATION DES ANTI TNFs

5 LE CHOIX DU DEBUT : LA TOLERANCE Effets indésirables 0.02 (-0.04 à 0.08) Infections sévères etanercept infliximab adalimumab 2.72 (1.12 à 6.70)? cancers 0.01 (-0.01 à 0.01)?? traitement contrôle Chen YF, Health Technology Assessment 2006; Vol. 10: No. 42

6 LE CHOIX DU DEBUT : LE COUT 250 en millier d'euros 200 Etanercept etanercept + MTX Adalimumab adalimumab + MTX Infliximab + MTX PR Début PR ancienne Chen YF, Health Technology Assessment 2006; Vol. 10: No. 42

7 LA ROTATION DES ANTI TNF : la survie dans les cohortes de suivi Cohorte BIOBADASER : 3130, 1576 ; suivi premier second 0.50 troisième ans Survie estimée par ordre de traitement (kaplan Meyer) GOMEZ Reino JJ. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R29

8 LA ROTATION DES ANTI TNF : les modalités d abandon Anti TNF Cause d Arrêt %/100 patients/an Infliximab Etanercept Adalimumab Premier traitement Second traitement Effets indésirables Perte d efficacité Effets indésirables Perte d efficacité Effets indésirables Perte d efficacité GOMEZ Reino JJ. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R29

9 LA ROTATION DES ANTI TNF : conclusions Toujours possible Efficacité «secondaire» parait dépendre du premier anti TNF choisi : infliximab Du type même des modalités d arrêts Intolérance > innefficacité primaire > innefficacité secondaire Peu ou pas d intérêt d essayer les 3 si echec à 2 1 Le maintien au mieux à 2 ans entre 0.6 et 0.7 Il faut d autres solutions 1 Solau-Gervais E. Rheumatology (Oxford);2006 Sep;45(9):112

10 3 SITES D ACTION EN SECOURS abatacept MΦ Synoviocyte A TNFα TCR MHC Lymphocyte T Cytokines pro inflammatoires IL-6 TNFα IL-10 DESTRUCTION

11 L ABATACEPT Orencia

12 CTL4Ig : ABATACEPT MHC CD80/86 MHC CD80/86 Tc Rec CD28 Tc Rec CD28 CTL4 CTL4-Ig Module activation CPA Empêche connection CPA- L T naïf

13 ORENCIA DANS LES PR RESISTANTES AUX ANTI TNF 1 Patients échappants aux anti TNF (136 E, 255 I, 8 A) 10 mg/kg mensuel pendant 6 mois contre placebo Mesure efficacité et tolérance ,4 Abatacept (n = 256) Placebo (n = 133) Tolérance acceptable Pas plus d infection Pas d effet indésirable grave MAIS % patients ,5 20,3 10,2 3,8 1,5 ACR 20 ACR 50 ACR 70 1 MC Genovese. N Engl J Med 2005;353:1114

14 ORENCIA CHEZ PATIENTS RESISTANTS MTX 1 % patients MTX (n : 88) ENBREL (n : 59) REMICADE (n :86) HUMIRA (n : 67) % patients 60 Abatacept (n = 256) ,4 Placebo (n = 133) ,5 20, ACR 20 ACR 50 ACR ,2 3,8 1,5 ACR 20 ACR 50 ACR ,1 Orencia Placebo % patients ,7 48,3 28, , ,1 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Kremer JM, Arthritis Rheum 2005;52:2263

15 ORENCIA CHEZ PATIENTS RESISTANTS MTX 2 Genant HK et al. Ann Rheum dis 2007, pub online

16 Orencia : conclusions Une biothérapie originale Interférant dans la réponse T En amont de la production d anti TNF Commercialisée depuis début Octobre 2007 : usage hospitalier? Poids dépendant Une efficacité démontrée Contre MTX Contre les anti TNF Une bonne tolérance Un manque de recul L action architecturale L épuisement?

17 3 SITES D ACTION AU SECOURS rituximab Y abatacept Y rituximab Y rituximab Lymphocyte B Cytokines inductives IL-6 TNFα IL-10 abatacept Synoviocyte A TNFα TCR MHC Lymphocyte T Activation complément Cytokines pro inflammatoires IL-6 TNFα IL-10 DESTRUCTION

18 LE RITUXIMAB Mabthera

19 Schéma de l étude REFLEX Période de sélection/ wash-out anti-tnf et / ou DMARD Méthotrexate (MTX) pendant 3 mois (Groupe A) Rituximab + MTX N = 300 Placebo + MTX N = 200 (Groupe B) MTX à 10 25mg/sem = 12 sem pdt la durée de l étude J 1 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 t S 20 S 24 Visites tous les 2 mois M 24 Sélection Randomisation Période de traitement Période de suivi t RTX 1000 mg ou placebo en perfusion i.v. Méthylprednisolone : 100 mg i.v. avant perf de RTX Prednisone : 60 mg jours 2-7, 30 mg jours 8-14 Consultation Évaluation du critère principal d efficacité Alternative Alternative Thérapeutique Thérapeutique Gp B : Rituximab +MTX Gp A : Alternative Thérapeutique choisie par l Investigateur

20 Caractéristiques des patients à l inclusion Âge (ans) Durée de la maladie (ans) SJC STC Patients Facteur Rhumatoïde (FR) Positif CRP (mg/dl) VS (mm/h) DAS28 HAQ Score total de Sharp modifié par Genant Placebo (N=209) 52,8 11,7 22,9 33,0 79% 3,8 48,4 6,8 1,9 47,9 Rituximab (N=308) 52,2 12,1 23,4 33,9 79% 3,7 48,0 6,9 1,9 48,3 Valeurs moyennes sauf pour % patients FR +

21 Traitements antérieurs de la PR à l inclusion Nombre de DMARD* reçus (moyenne) Dose de MTX à baseline (moy mg/sem) Corticothérapie à baseline Inefficacité des anti-tnf Nombre d anti-tnf reçus (moyenne) 1 anti-tnf 2 anti-tnf 3 anti-tnf Placebo (N=209) 2,5 16,7 61% 90% 1,5 60% 31% 9% Rituximab (N=308) 2,6 16,4 65% 92% 1,5 60% 31% 9% * À l exclusion du MTX et des anti-tnf

22 Réponses ACR à la S p < 0,0001 Rituximab (n = 298) Placebo ( 201) 40 p < 0, p < 0, ACR 20 ACR 50 ACR 70

23 Réponse ACR20 à S24 selon la cause de réponse inadéquate aux anti-tnf rituximab placébo 10 0 Inefficacité intolérance

24 Efficacité en fonction du nombre d anti-tnf antérieurs Rituximab 1000 mg x 2 Placebo Patients (%) p< p< p< p= p< p= ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Après 1 anti-tnf* Après >2 anti-tnf** Patients évaluables à S24; *placebo (n=121), rituximab (n=179); **placebo (n=80), rituximab (n=119) (Kremer et al, Eular 2006)

25 Réponses ACR à S Rituximab (n = 298) Placebo ( 201) Rituximab (n = 114) Placebo ( n = 24) ACR 20 ACR 50 ACR ACR 20 ACR 50 ACR 70

26 Variation moyenne par rapport à l inclusion Etude REFLEX résultats radiologiques à S56 p= Placebo (n=184) Rituximab 1000 mg x 2 (n=273) 2,5 2,31 2,0 p= ,5 p= ,32 1 0,99 1,0 0,59 0,5 0,41 0,0 score total Sharp Genant score de pincement score d'érosion *Patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de suivi et extrapolation si necessaire (Keystone et al, Eular 2006)

27 Evénements indésirables à S24 % de patients ayant présenté Un événement indésirable (EI) Un EI entrainant une sortie d essai Un EI grave Un EI grave entrainant une sortie d essai Décès Placebo (N=209) 88 <1 10 <1 0 Rituximab (N=308) Cohen SB et al. ACR 2005;Abst 1830

28 Incidence des infections graves* Événement, N (%) Placebo Rituximab (N=209) (N=308) Toutes les infections 79 (38) 127 (41) Toutes les infections graves 2 (<1) 6 (2) Abcès intestinal 1 (<1) - Cellulite gangréneuse - 1 (<1) Infection de la voie d abord centrale 1 (<1) - Gastro-entérite - 1 (<1) Hépatite B (de novo) - 1 (<1) Infection ** - 1 (<1) Grippe - 1 (<1) Pyélonéphrite - 1 (<1) Zoonose ** - 1 (<1) *EI graves ou infections nécessitant des antibiotiques I.V. ** L infection et la zoonose ont été présentées par le même patient aux jours 30 et 112, respectivement

29 MABTHERA : CONCLUSIONS Une alternative après échec aux anti TNF Au moins aussi efficace que les autres possibilités Peut-être plus intéressante Non dépendante du nombre d échec aux anti TNF Non dépendante du mode d inefficacité Des modalités d administration «à la demande» Une tolérance à bien analyser

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31 LE TOCILIZUMAB Actemra

32 IL-6 action Favorise molécules d adhésion infiltration Lymphocytaire Activation des L B production AC hyper γ IL-6 ubiquitaire Cellules lymphoïdes Macrophages Cellules stromales Fibroblastes Cellules endothéliales Activation des L T prolifération vers cytotoxique (IL-17) Protéines Phase active CRP SAA fibrinogène Activation ostéoclastes Maturation des Mégacaryocytes thrombocytose

33 RADIATE : plan de l'étude (2) Sélection Randomisation Période de traitement Perfusions Critère principal de jugement TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Placebo + MTX Semaine Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24 Tocilizumab (RO ) Rapport d'étude clinique Roche Protocole WA18062.

34 Patients (%) RADIATE : amélioration significative des scores ACR sous tocilizumab (population ITT) p < 0,0001 p < 0, ,0 % 30,4 % 28,8 % 16,8 % 10,1 % 3,8 % Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p < 0,0001 p = 0, ,4 % 5,0 % 1,3 % ACR20 ACR50 ACR70 Tocilizumab (RO ) Rapport d'étude clinique Roche Protocole WA18062.

35 Patients, n (%) RADIATE : événements indésirables (EI) Placebo + MTX (n = 160) TCZ 4 mg/kg + MTX (n = 163) TCZ 8 mg/kg + MTX (n = 175) Tout EI 129 (80,6) 142 (87,1) 147 (84,0) EI sévère 31 (19,4) 22 (13,5) 24 (13,7) EI imputable au traitement 86 (53,8) 107 (65,6) 111 (63,4) EI grave 18 (11,3) 12 (7,4) 11 (6,3) EI conduisant à l'arrêt du traitement EI conduisant à l'adaptation de la dose 8 (5,0) 10 (6,1) 10 (5,7) 13 (8,1) 24 (14,7) 12 (6,9) Décès Tocilizumab (RO ) Rapport d'étude clinique Roche Protocole WA18062.

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