Thérapies ciblées Discussion de cas cliniques

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1 Thérapies ciblées Discussion de cas cliniques Alexis Cortot Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique Hôpital Calmette, CHRU de Lille CNRS UMR8161, Institut de Biologie de Lille J.A.O.T

2 Cas clinique #1 Madame D., 53 ans, PS1 Infirmière scolaire, non fumeuse Antécédents : appendicectomie, allergie pénicilline et macrolides Pas d antécédents familiaux de cancers Apparition de douleurs sacrées rapidement intenses TDM

3

4 Masse LIG de 31 x24 mm Pas d adénomégalie

5 Cas clinique #1 Biopsie osseuse Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline - Bilan d extension TDM cérébrale normale TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée Tumeur classée ct2an0m1b

6 Cas clinique #1 Biopsie osseuse Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline - Bilan d extension TDM cérébrale normale TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée Tumeur classée ct2an0m1b Irradiation de la lésion sacrée (30 Gy)

7 Cas clinique #1 Recherche de mutations Kit Therascreen (Qiagen) 1 er prélèvement Témoin de réaction EGFR del Ex19 Pas d autre mutation (KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, réarrangement ALK) Géfitinib 250 mg/j Rash acnéiforme grade 1, bilan biologique normal

8 M0 M3 M6 M9 M12

9 M0 M3 M6 M9 M12

10 M0 M3 M6 M9 M12

11 M0 M3 M6 M9 M12

12 M0 M3 M6 M9 M12

13 M0 M3 M6 M9 M12 Masse LIG : majoration taille (RECIST + 25%) et SUVmax Lésion sacrée : SUVmax 1,8 => 2,6

14 Cas clinique #1 Quelle stratégie? Poursuite du géfitinib Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine Chirurgie et poursuite du géfitinib Radiothérapie et poursuite du géfitinib

15 Cas clinique #1 Quelle stratégie? Poursuite du géfitinib Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine Chirurgie et poursuite du géfitinib Radiothérapie et poursuite du géfitinib

16 Cas clinique #1 Comment déterminer l échec d un traitement? Pas de définition standardisée La progression selon RECIST est souvent utilisée dans les essais cliniques RECIST 1.1 : «It is not intended that these RECIST guidelines play a role in decision making, except if determined appropriate by the treating oncologist» Eléments à prendre en compte : Tolérance du TKI Maintien d un bénéfice clinique Cinétique de la progression tumorale Possibilité d un traitement local

17 Cas clinique #1 Poursuite du TKI au-delà de la progression RECIST Etude rétrospective 101 patients EGFR-mutés traités par TKI 56 patients avec progression selon RECIST 1.1 (déterminée rétrospectivement) 49 patients (88%) ont poursuivi le TKI au-delà de la progression RECIST 97% si progression sur majoration de taille 81% si progression sur nouvelle lésion Temps entre progression et arrêt TKI = 10,1 mois Nishino et al. Lung Cancer 2012

18 Oxnard et al. ASCO 2012 Cas clinique #1 Poursuite du TKI à progression 42 patients traités en 1 ère ligne par TKI, dans 3 essais cliniques Analyse de la progression faite de façon prospective 45% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 3 mois 21% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 12 mois

19 Cas clinique #1 Quelle stratégie? Poursuite du géfitinib Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine Chirurgie et poursuite du géfitinib Radiothérapie et poursuite du géfitinib

20 Cas clinique #1 Rechutes localisées 65 patients EGFR-mutés (n=27) ou ALK+ (n=38) Progression localisée sous erlotinib ou crizotinib chez 25 patients Radiothérapie (24/25) ou chirurgie (1/25) SSP post-progression localisée = 6,2 mois Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012

21 Segmentectomie

22 Cas clinique #1 1 er prélèvement Témoin de réaction EGFR del Ex19 Prélèvement à récidive Témoin de réaction EGFR del Ex19 EGFR T790M

23 Cas clinique #1 Quel mécanisme de résistance est le moins défavorable? 93 patients EGFR-mutés, résistance acquise aux TKI Rebiopsiés : 58 T790M + 35 T790M Avantage aux T790M + : Survie post-progression : 19 vs 7 mois SG depuis l instauration du TKI : 39 vs 26 mois Les rechutes sur apparition de nouvelles cibles ont moins de chances d être T790M+ Oxnard et al. CCR 2011

24 Cas clinique #1 Segmentectomie, suites simples Géfitinib non interrompu au moment de l intervention Identification d une mutation T790M, en plus de la délétion exon 19 Suivi à M15 : Absence de signe de récidive locale Absence de signe de récidive à distance Lésion sacrée : SUVmax 2,6 => 2,0 Géfitinib toujours poursuivi

25 Cas clinique #2 Femme non fumeuse 63 ans PS 0, AVK pour arythmie Janvier 2007: lobectomie supérieure gauche pour adénocarcinome bronchiolo-alvéolaire non mucineux de 10 cm 3 nodules satellites de 5 mm Tumeur classée pt3n0m0 Mutations L858R et PI3KCA (analyses réalisées rétrospectivement en 2012) Cisplatine-vinorelbine adjuvant Source : E Dansin

26 Cas clinique #2 Mutations PIK3CA et EGFR Série US : 1125 patients screenés, 23 mutations PIK3CA = 2% Chaft et almol Cancer Ther 2012

27 Cas clinique #2 Mutations PIK3CA et EGFR Co-existence avec d autres mutations dans 70% des cas Mutations décrites après progression sous TKI EGFR Effet inconnu sur la sensibilité aux TKI EGFR Chaft et almol Cancer Ther 2012

28 Cas clinique #2 2008: rechute locale Erlotinib pendant 18 mois (avril 2008 à octobre 2009) Pemetrexed d octobre 2009 à janvier 2010 Progression avec nodules bilatéraux Source : E Dansin

29 Cas clinique #2 Essai de phase I, Institut Gustave Roussy, Villejuif Afatinib (avril 2010) Folliculite grade 3 Réponse objective Arrêt pour progression à 8 mois (décembre 2010)

30 Cas clinique #2 Afatinib LUX LUNG 1 : afatinib vs placebo après échec d un TKI et d une chimio SSP SG Miller et al. Lancet Oncol 2012

31 Cas clinique #2 Proposition IGR: carboplatine/paclitaxel hebdomadaire Relecture TDM: progression nodule LID mais nodules LM et LIG stables TEP: nodules droits SUV 1.8 et 1.4 et nodules gauches négatifs Chimio (5ème L) difficile, mauvaise tolérance Décision de résection nodule LID (avril 2011)

32 Cas clinique #2 LID: adénocarcinome papillaire avec contingent acineux et lépidique sur 3 cm Persistance mutation EGFR exon 21 L858R Mutation EGFR exon 20 T790M Persistance mutation PI3KCA KRAS, BRAF négatifs

33 Cas clinique #2 Nouvelle progression des nodules après Cisplatine-Navelbine Erlotinib Pemetrexed Afatinib Carboplatine-paclitaxel

34 Cas clinique #2 Quelle stratégie? Chimiothérapie Abstention Reprise d un TKI EGFR Essai clinique Chimiothérapie + TKI EGFR

35 Cas clinique #2 Août 2011 Novembre 2011 sous géfitinib Dernier suivi janvier 2013 PS 0, très bonne tolérance du géfitinib Maintien de la réponse (dernier scanner en 12/2012)

36 Cas clinique #2 Maintien du TKI + chimio Chimio seule puis reprise du TKI Rationnel La résistance est d origine clonale Le maintien du TKI contrôle le contingent sensible Avantages Maintient le contrôle des sites ne progressant pas Evite l effet «flare» Inconvénients Sélectionne les clones résistants Empêche une stratégie de reprise du TKI Toxicité cumulée Rationnel Les cellules sensibles aux TKI prolifèrent plus vite que les cellules résistantes Ce sont les clones sensibles aux TKI qui vont repeupler la tumeur après chimiothérapie Avantages Permet une stratégie ultérieure de reprise du TKI Offre une ligne de TRT supplémentaire Inconvénients Effet «flare» potentiel Re-sensibilisation inconstante de la tumeur

37 Cas clinique #2 Rationnel del 19 del 19 + T790M Les clones résistants prolifèrent moins vite que les clones sensibles Chmielecki et al. Science Transl Med 2011

38 Cas clinique #2 Rationnel Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI del19 del19 + T790M TKI

39 Cas clinique #2 Rationnel Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI del19 del19 + T790M TKI Chimio

40 Cas clinique #2 Rationnel Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI del19 del19 + T790M TKI Chimio TKI?

41 Cas clinique #2 Etude rétrospective de la reprise du TKI 19 patients EGFR-mutés avec résistance acquise aux TKI Traités par chimio puis reprise d un TKI à progression RO = 5% Stabilité = 74% SSP = 4,4 mois Heon et al. ASCO 2012

42 Cas clinique #2 Etude rétrospective de la reprise du TKI 335 patients répondeurs > 6 mois aux TKI EGFR 65 patients : reprise du TKI 270 patients : pas de reprise du TKI SG : 41 vs 25,3 mois; HR = 0,51, p=0,0002 Namba et al. ESMO 2012

43 Cas clinique #3 Homme, 53 ans, PS1 Non fumeur, chef d entreprise (entretien wagons) Hypercholestérolémie Douleur de l épaule gauche, amaigrissement 3 kg

44 Cas clinique #3 Bilan d extension : Multiples localisations secondaires cérébrales millimétriques Localisations osseuses (costales et vertébrales)

45 Cas clinique #3 Adénocarcinome (écho-endoscopie) Recherche de mutations : Mutation EGFR délétion exon 19 (Therascreen) Instauration de géfitinib 250 mg/j Témoin de réaction EGFR del Ex19

46 Cas clinique #3 Réception une semaine plus tard du résultat de mutation KRAS Recherche de mutation KRAS par pyroséquencage 30 % c.35g>a, p.gly12asp (G12D)

47 Cas clinique #3 Bloc 1 Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises Pas d amplification d EGFR Mutation KRAS : confirmée à 2 reprises Bloc 2 Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises Mutation KRAS non retrouvée Hétérogénéité tumorale? Artefact?

48 Cas clinique #3 M0 M3

49 Cas clinique #3 M6 Radiothérapie encéphalique et poursuite géfitinib

50 Cas clinique #4 Femme, 76 ans, PS2 Petite fumeuse (<5 PA), pas d exposition professionnelle. Adénocarcinome TTF1+ hilaire droit EGFR del19 Bilan d extension : métastases cérébrales symptomatiques irradiées (30 Gy) d emblée Puis mise sous géfitinib

51 Cas clinique #4 12 mois 7 mois géfitinib erlotinib erlotinib Intérêt de la rotation des TKI

52 Cas clinique #5 Jeune femme, 17 ans, PS0 Antécédent personnel de syndrome de Gougerot, tabagisme 3 PA Antécédents familiaux : Cancer du col chez la mère Cancers du sein chez tantes, côté maternel Maladie de Crohn chez une sœur (à l âge de 8 ans) et RCH chez une autre Malaise avec perte de connaissance révélateur d une tamponnade Cellules d adénocarcinome dans le liquide péricardique

53 Cas clinique #5 TDM thoracique : Masse LID Adénomégalies médiastinales Aspect de lymphangite carcinomateuse à droite

54 Cas clinique #5 TEP : fixation de la masse pulmonaire, des adénopathies médiastinales et de plusieurs adénopathies sousdiaphragmatiques Fenêtre pleuro-péricardique Médiastinoscopie Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+ Tumeur classée ct2n3m1b (lymphangite?)

55 HES

56 ALK

57 FISH

58 Cas clinique #5 Adénocarcinome avec réarrangement de ALK Tentative d inclusion dans l essai PROFILE 1014 refus de l investigateur-coordonnateur car <18 ans Tentative d obtention du crizotinib en ATU en 1 ère ligne accordée (difficilement) Crizotinib 250 mg x2/j

59 Cas clinique #5 Après 1 mois de crizotinib

60 Cas clinique #5 Toxicité Asthénie Troubles visuels non gênants Lymhopénie puis neutropénie (900 /mm3) Elévation des transaminases 4xN, 2 semaines après instauration du crizotinib

61 Cas clinique #5 Elévation des transaminases Pas de consommation d alcool Bilirubinémie normale Sérologies hépatites B, C, E, CMV, HHV6 négatives Sérologies Herpès, EBV, Parvovirus B19 : IgG HyperIgG 19g/L Ac anti-nucléaires +++ 1/640, mouchetés Ac anti-muscle lisse, anti-lkm1, anti-mitochondries négatifs Echographie abdominale normale Arrêt du crizotinib pendant 1 semaine, reprise à 250 mg/j 2 semaines plus tard, élévation des transaminases à 8xN

62 x limite supérieure de la normale Cas clinique #5 Evolution des transaminases TGO TGP /03/12 20/03/12 27/03/12 03/04/12 10/04/12 17/04/12 24/04/12 01/05/12 08/05/12 15/05/12 22/05/12 29/05/12 05/06/12 12/06/12 19/06/12 26/06/12 03/07/12 Crizotinib 500 mg/j 250 mg/j 250 mg/j Solupred 40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j

63 Cas clinique #5 Elévation des transaminases Diagnostic d hépatite auto-immune retenu HyperIgG Ac anti-nucléaires fortement positifs Antécédents personnels et familiaux auto-immuns Pas de biopsie hépatique compte-tenu du contexte «Favorisée» par le crizotinib Déclaration pharmacovigilance, ANSM, Pfizer Corticothérapie : efficace Reprise du crizotinib après 1 mois d arrêt pas de récidive de l élévation des transaminases

64 x limite supérieure de la normale Cas clinique #5 Evolution des transaminases TGO TGP /03/12 20/03/12 27/03/12 03/04/12 10/04/12 17/04/12 24/04/12 01/05/12 08/05/12 15/05/12 22/05/12 29/05/12 05/06/12 12/06/12 19/06/12 26/06/12 03/07/12 Crizotinib 500 mg/j 250 mg/j 250 mg/j Solupred 40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j

65 Cas clinique #5 Elévation des transaminases Etude PROFILE 1007 : crizotinib vs chimiothérapie, >L1 n (%) Crizotinib (n=172) Chimiothérapie (n=171) Augmentat. 27 (16) 4 (2) transaminases a Embolie pulmonaire a 9 (5) 3 (2) Dyspnée a 7 (4) 5 (3) Pneumonie 6 (4) 3 (2) Hypokaliémie 6 (4) 0 (0) ECG allongement QT 6 (4) 0 (0) b Neutropénie a 23 (13) 33 (19) Neutropénie fébrile 1 (1) 16 (9) Anémie a 4 (2) 9 (5) Shaw et al. ESMO 2012

66 Cas clinique #5 Effet flare A M1 : réponse objective A M3 (après 1 mois d interruption) : apparition d une hyperfixation de la surrénale gauche A M6 : régression de l hyperfixation M0 M3 M6

67 Effet flare Cas clinique #5

68 Cas clinique #5 Effet «flare» Correspond à une poussée tumorale à l arrêt des TKI Décrit surtout chez les patients EGFR-mutés, et plus récemment chez les patients ALK+ Survient en moyenne à J8 de l arrêt Facteurs prédictifs : Réponse au TKI de courte durée Progression symptomatique Progression cérébrale Non corrélé au mécanisme de Pop et al. J Thorac Oncol 2012 résistance Chaft et al. CCR 2011

69 Cas clinique #5 Maintien de la réponse jusqu à M12

70 Cas clinique #5 Progression locale et cérébrale (asymptomatique) à M12

71 Cas clinique #5 TEP-scanner dans le cadre du suivi carcinologique Contrôle Beta-HCG systématique positif (20, N < 5) Sécrétion paranéoplasique? Grossesse débutante?

72 Cas clinique #5 Sécrétion paranéoplasique de beta-hcg Femme, 55 ans, fumeuse 35 PA, antécédent de ligature des trompes Adénocarcinome stade IV Tentative d inclusion en essai refusé car dosage positif des beta-hcg IHC HCG Taverne et al. Rev Pneumol Clin 2013

73 Cas clinique #5 Chez cette patiente Doublement des beta-hcg toutes les 48h Arrêt spontané des oestro-progestatifs quelques semaines auparavant Grossesse confirmée par échographie Interruption de grossesse

74 Cas clinique #5 Arrêt crizotinib Crizotinib (n=172 c ) Chimiothérapie par cisplatinepemetrexed-bevacizumab ,7 Pemetrexed (n=99 c ) Docetaxel (n=72 c ) En attente de la 3 ème cure 40 29,3 20 6,9 0 Traitement Shaw et al. ESMO 2012