Hypertension pulmonaire post-embolique (HTP PE) Xavier Jaïs Service de Pneumologie Hôpital Antoine Béclère Clamart
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1 Hypertension pulmonaire post-embolique (HTP PE) Xavier Jaïs Service de Pneumologie Hôpital Antoine Béclère Clamart
2 Définition HTAP symptomatique (PAPm >25 mmhg) associée à des défauts de perfusion persistant après 3 mois d anticoagulation efficace L HTP PE est caractérisée par: une composante mécanique potentiellement accessible à la chirurgie Et une artériopathie distale variable
3 Classification des Hypertensions Pulmonaires (4 th PH World Symposium Dana Point, CA Feb 2008) 1. Hypertension Artérielle Pulmonaire 1.1. Idiopathique 1.2. Héréditaire Mutations BMPR Mutations ALK1, endogline (avec ou sans maladie de Rendu-Osler) Mutations inconnues Induite par médicaments ou toxiques 1.4. Associée à : Connectivites Infection par le VIH Hypertension portale Cardiopathies congénitales Schistosomiases Anémies hémolytiques chroniques 1.5. HTP persistante du nouveau-né 1. MVOP et HCP 2. HTP des cardiopathies gauches 2.1. Dysfonction systolique 2.2. Dysfonction diastolique 2.3. Valvulopathies 3. HTP des maladies respiratoires et/ou hypoxémies chroniques 3.1. BPCO 3.2. Pneumopathies interstitielles 3.3. Autres maladies respiratoires restrictives et/ou obstructives 3.4. Syndromes d apnées du sommeil 3.5. Syndromes d hypoventilation alvéolaire 3.6. Exposition chronique à l altitude élevée 3.7. Anomalies du développement 4. HTP post-embolique chronique 5. HTP de mécanisme multifactoriel ou incertain 5.1. Maladies hématologiques : syndromes myéloprolifératifs, splénectomie Maladies systémiques : sarcoïdose, HX, LAM, neurofibromatose, vascularites Maladies métaboliques : glycogénoses, maladie de Gaucher, dysthyroïdies Autres : obstructions vasc. pulm. tumorales, médiastinites fibreuses, IRC en dialyse. Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2009; in press.
4 Incidence Incidence de la MTEV dans la population générale 0.117% 1 : 0.048% DVT 0.069% PE USA: ~ cas d EP aiguë par an nouveaux cas d HTP PE par an 2 Incidence de l HTP PE : % 2 à3.8% 3 à2 ans après une EP aiguë 1 Silverstein MD et al. Arch Intern Med Fedullo PF et al. N Engl J Med Pengo V et al. N Engl J Med 2004
5 Circonstances du diagnostic et clinique Persistance et organisation fibreuse de caillots au sein des artères pulmonaires Installation progressive d une HTAP après une période de latence ( lune de miel ) de quelques mois à quelques années Présentation clinique: Signes et symptômes d HTAP: dyspnée d effort ++ Histoire documentée de MTEV 50 % Diagnostic: Suivi après une EP aiguë: 10% EP aiguë révélant une HTP PE: 35 % (PAPs > 50 mmhg) Bilan étiologique d une HTAP pré-capillaire: 55 %
6 Pronostic (en l absence de traitement) mpap < 30 mmhg Survival mpap > 30 mmhg p = Observation time (days) Riedel M et al. Chest 1982
7 Histopathologie Intimal fibromuscular proliferation Recanalised organised thrombus Plexiform lesions Moser KM, Bloor CM. Chest 1993; 103:
8 Physiopathologie VTE ACUTE PE Pulmonary arteriopathy Incomplete resolution and organisation of thrombus Vascular occlusion/obliteration High pressure/shear stress in open areas Progressive increase in pulmonary vascular resistance CTEPH In situ thrombosis
9 Facteurs de risque Splénectomie 1,2 - Etat prothrombotique Dérivations ventriculo-atriales et Pace maker infectés 1,3 Pathologies inflammatoires chroniques - Ostéomyélites, maladies inflammatoires osseuses 1 Antécédent de MTEV 3 Antécédent de néoplasie 3 Anticorps antiphospholipides (10 à 20% des malades) 4 Facteur VIII (41 % des patients) 5 1 Bonderman D et al. Thromb Haemost Jais X et al. Thorax Bonderman D et al. Eur Respir J Wolf M et al. Eur Respir J Bonderman D et al. Thromb Haemost 2003
10 Diagnostic et évaluation Détection de l HTP PE Echocardiographie Scintigraphie pulmonaire V/Q Diagnostic de certitude Angiographie pulmonaire Angioscanner thoracique Angio-IRM Cathétérisme cardiaque droit Evaluation de l opérabilité Obstruction anatomique (proximale versus distale) Evaluation de l existence éventuelle d une artériopathie distale (résistances vasculaires pulmonaires)
11 Algorithme diagnostique Patients avec hypertension pulmonaire inexpliquée ou hypertension pulmonaire et une histoire d embolie pulmonaire Scintigraphie de Ventilation-Perfusion Perfusion normale Indéterminée ou multiples défects de perfusion Dg exclu Imageries d exploration vasculaire : angioscanner spiralé, angiographie, IRM Discussion multidisciplinaire entre pneumologues, radiologues et chirurgiens sur la prise en charge thérapeutique Hoeper et al. Circulation 2006
12 Diagnostic et évaluation de l opérabilité: Angiographie pulmonaire Examen de référence (diagnostic et opérabilité) Images angiographiques caractéristiques: arrêt sacciforme brutal, bandes transversales (web), irrégularités de paroi, amputation de branches artérielles segmentaires ou lobaires, brutal changement de calibre artériel Atteinte proximale: lésions débutant au niveau tronculaire, lobaire ou segmentaire proximal
13 Diagnostic et évaluation de l opérabilité: Angioscanner Non invasif et complémentaire (diagnostic et opérabilité) Détection des obstructions artérielles (sous segmentaires) Détection de l épaississement de la paroi artérielle (plan d endartériectomie pulmonaire) Identification de l hypertrophie des artères bronchiques Intérêt pour les diagnostics différentiels
14 Diagnostic et évaluation de l opérabilité: Angio-IRM Examen d avenir, non invasif, pas d irradiation Lésions typiques d HTP PE (web, obstruction) visualisées jusqu en segmentaire Evaluation de la fonction ventriculaire droite Intérêt pour le suivi post opératoire
15 Postembolic PHT Diagnostics différentiels Fibrosing mediastinitis PA Angiosarcoma HTP «obstructive» Pulmonary arteritis Hydatic cyst Teratoma - leiomyoma r r image.
16 Evaluation de l opérabilité Hémodynamique pré opératoire (niveau des RVP) prédictive du devenir post opératoire RVP pré opératoires déterminées par: Matériel thromboembolique chronique (accessible ou inaccessible chirurgicalement) Artériopathie associée des petits vaissseaux Fonction cardiaque droite (débit cardiaque) Opérabilité si: Obstruction proximale (tronculaire, lobaire, segmentaire) Bonne corrélation entre obstruction anatomique (angiographie pulmonaire et angioscanner) et hémodynamique pulmonaire (niveau des RVP) Jamieson SW et al. Curr Probl Surg 2000; Thistlethwaite PA et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; Dartevelle P et al. EurRespirJ2004; Jamieson SW et al. Ann Thorac Surg 2003.
17 Relation entre obstruction anatomique et niveau des résistances pulmonaires Azarian R et al J Nucl Med 1997
18 Evaluation de l HTP PE Diagnostic et évaluation Atteinte proximale Obstruction vasculaire proximale Pas de vasculopathie Vasculopathie Atteinte distale Obstruction vasculaire distale Inaccessibleàlachirurgie Curable par TBE HTP résiduelle après TBE Inopérable TBE: Thromboendartériectomie
19 La thromboendartériectomie pulmonaire (TBE) est le seul traitement curatif de l HTP PE Matériel thrombotique organisé
20 Sélection des patients pour la chirurgie NYHA III IV (II?) Hypertension pulmonaire significative au repos (et/ou à l exercice?) RAP > 300 dyn.s.cm -5 Lésions obstructives vasculaires pulmonaires chirurgicalement accessibles Tronculaires, lobaires ou segmentaires Obstruction anatomique corrélée aux RAP Absence de comorbidités majeures Expérience de l équipe médico-chirurgicale Thistlethwaite P et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2008
21 Thromboendartériectomie pulmonaire (TBE) Aspects principaux de la chirurgie: Sternotomie médiane CEC Hypothermie profonde Périodes séquentielles d arrêt circulatoire Approche bilatérale Extraction du matériel fibreux crucial pour le succès de la chirurgie
22 Chirurgie sous Arrêt circulatoire Hypertrophie artérielle bronchique fréquente Développement d une circulation artérielle systémico-pulmonaire entrainant un saignement à contre courant provenant des artères pulmonaires pendant la TBE Mauvaise visibilité endovasculaire La circulation systémique est donc arrêtée en conditions d hypothermie profonde (18-20 C)
23
24 Stratégie opératoire Hypothermie profonde Clampage aortique Endartériectomie riectomie droite arrêt circulatoire Reperfusion 15 min. Endartériectomie riectomie gauche arrêt circulatoire Reperfusion- déclamplage aortique Rechauffement & sevrage de la CEC
25 Thromboendartériectomie pulmonaire Vingt ans d experience 60% 50% 40% 30% 1995>30% Mortality evolution Procedure/year evolution % 10% 0% 2007= 3%
26 Thromboendartériectomie pulmonaire Vingt ans d experience Mortality increases with preoperative resistance, p<0,001 (OR : 1,761 95% CI 1,45 2,13) Number of Patients Mortality (%) <=
27 Place du traitement médical Obstruction vasculaire distale Inopérable Obstruction vasculaire proximale accessible à la chirurgie Succès HTP persistante après chirurgie 500-2,500 nouveaux cas d HTPPE chaque année aux EU % des patients sont récusés pour la TBE 2 20% des patients opérés ont une HTP persistante après TBE 2 1. Fedullo PF, et al. N Engl J Med 2001; 345: Kim NH. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:
28 Traitement conventionnel Anticoagulation par AVK Réduire les risques de récidive embolique Diurétiques Réduire la surcharge hydrosodée En général, aucun effet sur l évolution de la maladie Riedel M, et al. Chest 1982; 81: Lewczuk J, et al. Chest 2001; 119:
29 Traitements spécifiques de l HTAP Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004
30 BENEFIT Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension Plusieurs études non contrôlées ont démontré une efficacité des traitements médicamenteux (époprosténol 1-4, bosentan 5-9, sildénafil 10, tréprostinil 11 ) dans l HTP PE distale inopérable ou l HTP persistante après endartériectomie pulmonaire BENEFIT est la première étude contrôlée menée spécifiquement dans l HTP PE 1.Nagaya, et al. Chest 2003; 2.Bresser, et al. Eur Respir J 2004; 3.Scelsi, et al. Ital Heart J Cabrol, et al. J Heart Lung Transplant Bonderman, et al. Chest 2005; 6.Hoeper MM, et al. Chest 2005; 7.Hughes, et al. Thorax 2005; 8.Hughes, et al. Eur Respir J 2006; 9.Seyfarth, et al. Respiration 2006; 10.Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 11. Skoro-Sajer N, et al. J Thromb Haemost 2007
31 BENEFIT Objectifs de l étude Démontrer l efficacité du traitement par bosentan chez les patients présentant une HTP PE inopérable ou une HTP persistante après TBE Evaluer la tolérance et la sécurité d emploi du bosentan dans cette population de patients Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol 2008
32 BENEFIT Critères de jugement principaux Modification des résistances artérielles pulmonaires (RAP) au repos exprimées en pourcentage de la valeur de base et / ou Modification de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes (TM6 ) Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol 2008
33 Critère de jugement principal: 110% RAP % of baseline PVR at week 16 (geometric means) 100% 90% 80% 70% 60% Placebo n = 71 Bosentan n = 66 Treatment effect: 24.1% (95% CI: 31.5, 16.0) p <0.0001; Wilcoxon Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol 2008
34 Critère de jugement principal: Test de marche 6-MWD Placebo (n = 73) Bosentan (n = 67) Baseline (mean ± SD, m) ± ± 85.3 Week 16 (mean ± SD, m) ± ± Change from baseline (mean ± SD, m) 0.8 ± ± 65.0 Treatment effect* (m) 2.2 (95% CI: 22.5, 26.8); p = ; Wilcoxon test *Treatment effect is expressed as a mean difference with related CIs Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol 2008
35 BENEFIT: questions soulevées Pourquoi existe-t il une discordance entre les résultats observés sur le test de marche et l hémodynamique? Quel paramètre est le plus pertinent pour l évaluation des patients souffrant d HTAP PE? Quelles sont les implications pour la prise en charge de l HTP PE dans le futur?
36 Pourquoi existe-t il une discordance entre les résultats observés sur le test de marche et l hémodynamique? Population plus âgée Age moyen 63 ans vs 45 ans (EARLY) Déconditionnement Comorbidités associées Réponse au traitement plus lente? Anomalies de l espace mort Augmentées à l effort?
37 Quel paramètre est le plus pertinent pour l évaluation des patients souffrant d HTAP PE? 80 AIR Study Iloprost inhalé Critère de jugement: test de marche 40 (m) 0-40 Iloprost (n=33) Placebo (n=24) -80 PPH III PPH IV PPH all NPPH III NPPH IV NPPH all Olschewski H, et al. N Engl J Med 2002.
38 Quel paramètre est le plus pertinent pour l évaluation des patients souffrant d HTAP PE? Results of a 12-week RCT for persistent PH post PEA or de novo distal CTEPH Change in WHO class Improved >1 class Deteriorated >1 class 6-MWD (m) Borg dyspnoea index NT-proBNP (pg/ml) RA (mmhg) mpap (mmhg) Critère de jugement: test de marche et hémodynamique Change from baseline Sildenafil Placebo (n = 9) (n = 10) 44% 0% , ,1-5,8 0% 20% 0,4 0, ,8 0,4 Difference between treatments Difference p value (95% CI) 17,5 (-23,9 to 58,8) -0,9 (-2,4 to 0,6) -278 (-779 to -223) -0,9 (-6,1 to 4,2) -6,2 (-12,4 to 0,1) 0,025 0,385 0,219 0,240 0,713 0,052 CI (L/min/m 2 ) -0,1-0,1 0,0 (-0,4 to 0,4) 0,994 PVR (dyn/s/cm 5 ) (-389 to -6) 0,044 Suntharalingham J, et al. Eur Respir J 2008.
39 Quel paramètre est le plus pertinent pour l évaluation des patients souffrant d HTAP PE? L hémodynamique? Facteur pronostique Primordiale pour guider la thérapeutique Nécessaire pour définir un succès ou un échec de la chirurgie Est-elle suffisante?
40 Conclusion Pathologie rare possiblement sous estimée Savoir l évoquer lors de la découverte d une HTAP avec ou sans antécédent de MTEV (scintigraphie V/Q ++) Confirmation du diagnostic et évaluation de l opérabilité par angiographie pulmonaire, angioscanner et KT droit La TBE est le seul traitement curatif Opérabilité dépendante de la localisation des lésions, de la relation entre obstruction anatomique et niveau des RVP Nécessité d un système de classification préopératoire et d un consensus sur l opérabilité
41 Conclusion Aucun traitement spécifique de l HTAP n a l AMM pour le traitement de l HTP PE Intérêt potentiel du traitement médical Chez les patients avec obstruction distale Chez les patients avec HTP persistante après TBE Une seule étude (BENEFIT) menée spécifiquement dans cette population de patients avec un effet positif sur l hémodynamique mais pas sur les capacités à l effort Le rôle du traitement médical doit être évalué dans des études complémentaires (critères de jugement?)
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