Les anticorps monoclonaux Des médicaments commes les autres?

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1 Les anticorps monoclonaux Des médicaments commes les autres? Pr. Gilles Paintaud Université et CHRU de Tours EA 3853 IPGA Immuno-Pharmaco- Génétique des Anticorps thérapeutiques Equipe 7 UMR CNRS Pharmacologie des anticorps thérapeutiques et investigations cliniques

2 Gastroentérologie Rhumatologie Dermatologie Polyarthrite Rhumatoïde Spondylarthrite Ankylosante Rhumatisme psoriasique Maladie de Crohn Recto-Colite Hémorragique Psoriasis Anti- Anti- CD3 CD25 Anti- TNFα Anti- VEGF Anti- CD20 Anti- CD52 Anti- HER2 Anti- EGFR Rejet de greffe Transplantation Lymphomes malins NH Leucémie Lymphoïde Chr. Cancer du sein Cancers ORL Cancer colorectal Cancer du poumon Cancérologie Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche 17/10/2007

3 Structure d une IgG1 V L CDR (zone interagissant avec l antigène) Fab (fixation à l antigène) C L C H 1 V H Fc C H 2 (fonctions effectrices) C H 3

4 Anticorps monoclonaux Acm murins 1975 mo(m)ab Acm humains (m)umab Acm chimériques 1984 ximab Acm humanisés zumab Immunogènes Fonctions effectrices + Demi-vie courte Humanisation Moins antigéniques Plus actifs (en principe)

5 étanercept (protéine de fusion à région Fc d IgG) insuline méthotrexate Wyeth Pharmaceuticals, 2005

6 Les anticorps monoclonaux sont-ils des médicaments? Production industrielle (bioréacteurs) Préparation d un produit homogène, pur, inerte n appartiennent pas aux biothérapies ce sont des biomédicaments Développement et AMM Etudes post-amm (phase 4)

7 Les anticorps monoclonaux sont-ils des médicaments comme les autres? Permettent-ils une «thérapeutique ciblée»? Oui car ils ont un antigène-cible bien défini. Non car il existe des antigènes-cible ailleurs que sur l organe cible (ex. : anti-egfr). Non car leurs effets touchent l ensemble de l organisme (ex. : anti-tnf).

8 Développement clinique : différences Limites des modèles pré-cliniques Connaissance de l anticorps thérapeutique incomplète au moment de l AMM car : développement rapide (pathologies graves) ; mécanisme d action insuffisamment connu ; effets immunologiques d un anticorps (portion Fc). Donc : Posologie / schéma souvent non optimisé ; ligne thérapeutique peut changer ; réanalyse de la valeur de la cible nécessaire (cétuximab).

9 Effet du rituximab sur la masse tumorale dans le LMNH Grillo-Lopez et al. Expert Rev Anticancer Ther 2003

10 Variabilité inter-individuelle de la réponse thérapeutique rituximab (MabThera, anti-cd20) : 70 % lymphomes folliculaires 1ère ligne. 65 % polyarthrite rhumatoïde. alemtuzumab (MabCampath, anti-cd52) : 40 % leucémie lymphoïde chronique. infliximab (Remicade, anti-tnf) : 50 % polyarthrite rhumatoïde (ACR 50). 70 % maladie de Crohn.

11 Modes d action présumés du rituximab rituximab CD20 Cell. lymphomateuse B FcγR effecteurs cytotoxiques (macrophages, NK) ADCC FcγR

12 FcγRIIIa : gène FCGR3A 1q23 ATG exon 6 allèle +4985T : 0,6 allèle +4985G : 0,4 T G FcγRIIIa-158F FcγRIIIa-158V phénylalanine valine Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche Gilles Paintaud 17/10/ Réunion LEEM Recherche 17/10/2007 Homozygotes 158F/F : 35 % Hétérozygotes : 50 % Homozygotes 158V/V : 15 %

13 Rituximab dans le lymphome malin NH Réanalyse des patients de l étude de Colombat et al., Blood LNH folliculaires traités en 1ère ligne (n = 49). Faible masse tumorale. rituximab 375 mg/m 2 Réponse clinique Réponse moléculaire (JH-BCL2) D1 D8 D15 D21 M2 M12 Cartron G et al. Blood 2002

14 Rituximab dans le lymphome malin NH Proportion de patients Différence de réponse clinique 12 mois : p = 0,03 Différence de réponse biologique : p = 0,04 Homozygotes F/F et hétérozygotes Temps de suivi médian : 35 mois (31-41) Homozygotes V/V Temps avant progression (en mois) 50 Cartron G et al. Blood 2002

15 Infliximab dans la maladie de Crohn : variations relatives de la CRP Patients V/F et F/F Patients V/V Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche Gilles Paintaud 17/10/ Réunion LEEM Recherche 17/10/2007 Louis E et al. Aliment Pharmacol Ther 2004

16 Anticorps monoclonal anti-rhd et élimination des hématies RhD+ Miescher S et al. Blood 2004

17 Variabilité inter-individuelle de l effet des anticorps Effets indésirables Médicament Effets souhaités Inefficacité thérapeutique

18 Variabilité inter-individuelle de l effet des anticorps Effets indésirables Médicament C Effets souhaités Inefficacité thérapeutique

19 Etude de la relation dose - concentration - effet pharmacocinétique relation concentration - effet Dose administrée Concentration sanguine Effets Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche 17/10/2007

20 Rituximab et lupus : FCGR3A et baisse des lymphocytes B Anolik JH et al. Arthritis Rheum 2003

21 Globulines antilymphocytaires : FCGR3A et baisse des lymphocytes totaux Ternant D et al. Br J Clin Pharmacol 2007

22 Les anticorps monoclonaux sont-ils des médicaments comme les autres? Il existe une variabilité interindividuelle de leurs effets Pour certains anticorps, une partie de la variabilité est d origine génétique Qu en est-il de l autre grande source de variabilité des médicaments qu est la pharmacocinétique?

23 Devenir des anticorps thérapeutiques dans l organisme Développement clinique Effets indésirables Dose de médicament Etudes post-amm C Effets souhaités Inefficacité thérapeutique

24 Elimination : Mécanismes Dégradation après fixation sur leur antigène cible. Dégradation dans les lysosomes après captation par les cellules endothéliales. Demi-vie longue (3 semaines) car protection de la dégradation par le FcRn.

25 Concentrations de rituximab Lymphomes folliculaires avec faible masse tumorale Regazzi MB et al. Ther Drug Monit 2005

26 Concentrations résiduelles (C min ) d infliximab Polyarthrite rhumatoïde St Clair EW et al. Arthritis Rheum 2002

27 Sources de variabilité pharmacocinétique Communes avec les autres médicaments : Caractéristiques démographiques : poids, sexe. Différentes des autres médicaments : Réponse immunitaire vis-à-vis de l anticorps thérapeutique. Masse antigénique.

28 Facteurs de variabilité pharmacocinétique : développement d anticorps anti-infliximab (ATI) Relation entre concentrations d ATI avant perf. et concentrations sériques d infliximab 4 sem. après cette perf. (r² = 0.34, p < 0.001). Maladie de Crohn Baert F et al. N Engl J Med 2003

29 Variabilité pharmacocinétique : masse antigénique Infliximab et polyarthrite rhumatoïde Bendtzen K et al. Arthritis Rheum 2006

30 Pharmacocinétique et réponse à l infliximab : polyarthrite rhumatoïde Bendtzen K et al. Arthritis Rheum 2006

31 Pharmacocinétique et réponse à l infliximab : maladie de Crohn Maser EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

32 Pharmacocinétique et réponse à l infliximab : psoriasis Reich K et al. Lancet 2005

33 Pharmacocinétique et réponse au rituximab : LMNH 375 mg/m² / week x 4 C min after 3rd infusion Igarashi T et al. Ann Oncol 2002

34 Quel pourrait être l intérêt de mesurer les concentrations sériques des anticorps monoclonaux chez les patients? Si le manque d efficacité est lié à un sousdosage du patient : éviter les «switches» entre anticorps éviter les associations thérapeutiques Identifier les patients à risque d effet indésirables dose-dépendants. Guider l adaptation posologique.

35 Adaptation posologique en cas d anticorps anti-anticorps thérapeutique adalimumab et PR Bartelds GM et al. Ann Rheum Dis 2007

36 Influence de la concentration d infliximab sur la formation d ATI Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche 17/10/2007 Bendtzen K et al. Arthritis Rheum 2006

37 Anticorps thérapeutiques par rapport aux médicaments "classiques" Différences Ressemblances Développement Relation concentration - effet Mécanismes d'action Biomarqueurs Ce sont des médicaments Existence d'une variabilité inter-individuelle Pharmacocinétique Sources de variabilité Voie parentérale Mécanismes d'absorption, de distribution et d'élimination Sources de variabilité Existence d'une variabilité inter-individuelle Utilisation clinique Demi-vie très longue Immunogénicité Immunotoxicité Existence d'effets indésirables Nécessité d'un suivi thérapeutique

38 Conclusion Bonne connaissance des anticorps monoclonaux Surveillance clinique Génotypage? Suivi du patient traité par anticorps monoclonal Mesure des anticorps induits Suivi de biomarqueurs? Mesure des concentrations sériques de l anticorps thérapeutique? Gilles Paintaud - Réunion LEEM Recherche 17/10/2007