anémie hémolytique auto-immune

Transcription

1 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS anémie hémolytique auto-immune &leucémie lymphoïde chronique Alain DELMER Service d Hématologie Clinique Hôpital Robert Debré -CHU de Reims DES hémato Paris 19 avril 2012

2 Cytopénies auto-immunes (CAI) et LLC anémie hémolytique auto-immune (AHAI) purpura thrombopénique immunologique (PTI) association AHAI et PTI (syndrome d Evans) érythroblastopénie neutropénie auto-immune

3 CAI et hémopathies lymphoïdes leucémie lymphoïde chronique lymphomes B zone marginale (splénique) macroglobulinémie de Waldenström autres variétés (MALT, folliculaire, DLBCL) lymphome T LAI évolution des CAI parallèle à celle de l hémopathie sousjacente ou évolution indépendante? traitement des CAI indissociable de celui de l hémopathie?

4 LLC et cytopénies auto-immunes mécanisme complexe et mal élucidé CAI résultent de la production d auto-anticorps produits par des lymphocytes B stimulés par des lymphocytes T autoréactifs(et non directement par le clone tumoral de la LLC) rares cas d AHAI à auto-anticorps froids (produits par le clone LLC) altération de la réponse immunitaire T (T reg) présentation antigénique (antigènes érythrocytaires) aberrante des cellules tumorales réponse T spécifique d antigène intervention du BCR (AHAI plus fréquente dans les formes non mutées)

5 LLC et cytopénies auto-immunes prévalence Mayo Clinic (1) patients non sélectionnés entre 01/1995 et 12/2004 (10 ans) cytopénies observées chez 423 patients (24,2 %) dont 303 attribuables à la LLC 228/303 (75 %) insuffisance médullaire 75/303(25 % des cytopénies et4,3 % de la cohorte entière) cytopénie AI Barcelone (2) AHAI :41(2,3%) PTI : 35 (2 %); érythroblastopénie : 8 (0,4 %); neutropénie AI : patients non sélectionnés entre 01/1980 et 12/2008 (29 ans) 93 cas de cytopénies AI (23 exclus car critères diagnostiques non remplis) 70 cas retenus (7,4 %) AHAI :49 patients (4,7 %) dont 42 avec Coombs(+) PTI : 20 patients (2,1 %); Evans : 1 pt 1. Zent et al., BJH Moreno et al., Blood 2010

6 LLC et cytopénies auto-immunes pronostic Survie à partir du diagnostic de cytopénie AI n = 75 Médiane 9,1 ans n = 228 Médiane 4,4 ans Zent et al., BJH 2008, 141:615-21

7 LLC et cytopénies auto-immunes pronostic Survie à partir du diagnostic de LLC n = 75 Médiane 12,4 ans n = 1447 Médiane 9,7 ans Zent et al., BJH 2008, 141:615-21

8 LLC et cytopénies auto-immunes pronostic Survie des stades C selon la nature des cytopénies p = 0.02 n = 19 médiane 7.4 ans n = 54 médiane 3.7 ans Moreno et al., Blood 2010

9 LLC AHAI facteurs de risque de survenue stade avancé, sujet âgé, taux de β2m élevé statut non muté (1) AHAI : VH non muté dans 23/35 (66 %) vs10/35 contrôles (28 %) expression de ZAP70 (2) traitement par analogues des purines? 1. Visco et al., Haematologica Zanotti et al., Am J Hematol 2010

10 AHAI et LLC étude rétrospective caractéristiques N patients (H/F) 48 (29/19) âge (au diagnostic LLC) 63 ans (39-82) délai LLC AHAI 30 mois (0-257) traitement LLC avant AHAI 18 (33%) AHAI «post-fludarabine» 4 adénopathies /splénomégalie 30/17 (64%/37%) del(11q) del(17p) 9/29 (31%) 2/30 (7%) IgVH non mutés 21/28 (75%) Quinquenel et al., SFH 2012

11 LLC et AHAI statut mutationnel VH Nature du VDJ % homologie muté/ non muté BRO VH1-69*01 / VH1-69*12 / VH1-69* % non muté NIZ VH4-31*03 / VH4-31* % non muté DEB VH1-69*01 / VH1-69*12 / VH1-69* % non muté FOI VH1-46*01 / VH1-46* % non muté BIL VH4-4*02 / VH4-4*03/VH4-4* % non muté DAD VH1-3* % non muté MAR VH3-21*01 / VH3-21*02 99,10 % non muté VAL VH1-69*01 / VH1-69*12 / VH1-69* % non muté GER VH3-33* % non muté LEM VH3-11* % non muté Données personnelles, CHU de Reims

12 LLC AHAI analogues des purines (fludarabine) risque classiquement plus élevé de développer une AHAI après fludarabine (au moins en monothérapie) mais AHAI «déclenchées» par chlorambucil rapportées dans les 60 s AHAI pendant et dans les 6 mois après traitement (1) 8/204 (4 %) après traitement comportant de la fludarabine 12/231 (5 %) après chlorambucil effet «protecteur» de l association avec C ± R? (2) incidence des AHAI après FCR : 6,5 % (3) Coombs (+) ou antécédent d AHAI : contre-indication à la fludarabine seule mais utilisation en association possible? prudence! AHAI «active» : contre-indication (absolue?) à un traitement comportant de la fludarabine? 1. Moreno et al., Blood Dearden et al., Blood Borthakur et al., BJH 2007

13 LLC Coombs(+) et AHAI pronostic (étude LRF CLL4 UK) Positivité du test de Coombs avant traitement incidence 14 % / associée avec stade C et taux élevé de β2m VPP sur la survenue d une AHAI 28 % et VPN 93 % taux de réponse et survie (PFS et OS) inférieurs traitement avec fludarabine seule : moindre probabilité de négativer le Coombs et risque plus élevé d apparition d un test de Coombs (+) Survenue d une AHAI pendant le traitement incidence 10 % associée avec stade C, β2m, âge plus avancé et Coombs (+) avant traitement risque 3 fois plus élevé si chlorambucil ou fludarabine en monothérapie par comparaison avec association FC («protectrice») survie (PFS et OS) inférieure Dearden et al., Blood 2008

14 LLC Coombs(+) et AHAI pronostic (étude LRF CLL4 UK) Survie selon positivité du test de Coombs avant traitement Survie selon survenue d une AHAI pendant le traitement Dearden et al., Blood 2008

15 LLC et AHAI approche thérapeutique aucun consensus traiter l AHAI en tant que telle (mais pas nécessairement la LLC) outraitement de l AHAI indissociable de celui de la LLC? même si la LLC ne nécessite pas de traitement spécifique par elle-même corticoïdes ciclosporine splénectomie immunoglobulines IV rituximab chimiothérapie + rituximab corticoïdes HD + rituximab alemtuzumab

16 LLC et AHAI résultats rapportés Traitement Patients Réponse CAI Durée réponse CAI Réponse LLC Durée réponse LLC Ciclosporine Cortes, Cancer AHAI 29 PTI 63 % 62 % 10 mois?? Splénectomie Cusack, J Am Coll Surg AHAI 11 PTI 69 % 61 % 3-24 mois?? Rituximab 14 AHAI 72 %??? D arena, Am J Hematol 2006 Alemtuzumab Karlsson, Leukemia 2007 R-CVP Bowen, Leuk & Lymph AHAI 100 % 12 mois + 60 %? 20 AHAI 95 % 21,7 mois 85 % 27,7 mois RCD Kaufman Leuk & Lymph AHAI 1 PTI 2 Evans 100 % 22 mois 41/10 selon Coombs-/+??

17 AHAI et LLC étude rétrospective traitements Quinquenel et al., SFH 2012

18 AHAI et LLC étude rétrospective réponses Quinquenel et al., SFH 2012

19 AHAI et LLC durée de réponse selon traitement Quinquenel et al., SFH 2012

20 AHAI et LLC proposition d algorithme - UK (1) Dearden C, ASH Educational Session, Hematology 2008

21 AHAI et LLC proposition d algorithme - UK (2) AHAI «complexe» AHAI «simple» Gribben J, Blood 2010 How I treat AIHA in CLL

22 LLC et CAI association RCD 48 patients (2003 à 2008, 3 centres français) 2 schémas (RCD = rituximab, cyclophosphamide et dexaméthasone) classique : R 375 mg/m², C 750 mg/m² et dexa 12 mg (7 jrs) x 6 q4wks abrégé : R 375 mg/m², C 1000 mg DT et dexa 40 mg (J1) q2wks Résultats AHAI 26, PTI 9, Evans 8 et érythroblastopénie 5 Traitement préalable par prednisone dans 80 % des cas LLC «active» dans 40 % des cas Réponse complète CAI : 83 %(75% Evans, 100 % PRCA) Durée médiane réponse CAI : 24 mois (rechute plus rapide pour PTI et Evans) Rossignol et al., Leukemia 2011

23 LLC et CAI association RCD Durée de réponse (cytopénie) après RCD selon type de cytopénie Durée de réponse (cytopénie) selon la précocité du traitement par RCD * (n = 20) (n = 26) (n = 8) * Patients sans LLC «active» au moment de la survenue de la CAI Rossignol et al., Leukemia 2011

24 LLC et AHAI intergroupe LLC AHAI et LLC «active» (AHAI «complexe») Étude prospective RCD ou étude randomisée RCD versus FCR? BR? autre? AHAI et LLC «non active» (AHAI«simple») Étude randomisée : R corticoïdes RCD