OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX. INSERM U Université Paris Descartes, rhumatologie, hôpital Cochin, Paris

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1 OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX INSERM U Université Paris Descartes, rhumatologie, hôpital Cochin, Paris

2 OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN + (Surpoids) Tamoxifène - Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases

3 AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Etude WHI Après ajustement sur âge, poids, ethnie, région d inclusion Chen Z et al, Arch Inter Med 2005

4 FACTEURS DE RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Densité osseuse basse >2 chutes par an Antécédent de fracture Arthrose/ prothèse des membres inférieurs Diabète BPCO/emphysème Dépression Chen Z et al, Arch Inter Med 2005

5 3 TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE % Change in Spinal BMD From Baseline Placebo Tamoxifen Baseline 3 mo 6 mo 12 mo Love et al, NEJM 1992 Pas d effet chez les femmes non ménopausées Pas de démonstration d un effet antifracturaire 18 mo 24 mo Powles et al, J Clin Oncol 1996

6 INHIBITEURS DE L AROMATASE

7 INHIBITEURS DE L AROMATASE Génération 1 Stéroïdien Non stéroïdien - Aminoglutethimide 2 3 Formestane Exemestane (Aromasin ) - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex ) - Letrozole (Femara ) - Vorozole

8 ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans Anastrozole Tamoxifène N Accidents musculosquelettiques (%) (46.5 %) (37.1 %) < 0,0001 Fractures 340 (11 %) 237 (7.7 %) < 0,0001 ESF 37 (1.2%) 31 (1 %) Vertèbres 45 (1.5%) 27(0.9%) Radius 72(2.3 %) 63 (2.0 %) autres sites 220(7.1%) 142 (4.6%) Arthralgies 1100 (35.5%) 911 (29.4%) p

9 Incidence fracturaire dans les essais Etudes N Durée Fractures (%) IA TAM p IA vs TAM ATAC (Anastrozole ,7 <0,001 ATAC post treatment ,5 3,6 0,9 BIG 1-98 (letrozole) ,6 5,8 <0;001 IA après 2-3 ans de TAM IES (exemestane) ,3 3,1 0,03 ABCSG8/ARNO (anastrozole) ,0 1,0 0,015 IA après 5 ans de TAM MA 17 (letrozole) ,3 4,6 0,25

10 INCIDENCE FRACTURAIRE pour 1000 femmes - années ATAC à 5 ans WHI Anastrozole 22,6 Tamoxifène 15,6 HRT 14,7 Placebo 19,1

11 Risque de fracture si 65 ans Suivi de 2748 femmes 65 ans (moy 72 ans) pendant 3 ans - 28,2% reçoivent des IAs et 27,8% du tamoxifene OR=1,34 (0,92-1,94) OR=3.24 (1,05-9,98) Neuner JM et al OI 2011

12 Méta-analyse Méta-analyse de 7 essais comparant IAS vs TAM en adjuvant des cancers du sein OR= 1.47, (IC 95% ) Amir E et al. J Natl Cancer Inst 2011

13 Perte osseuse des IAs Etude ATAC -DMO % ANS % ANS 1 an 2% Rachis lombaire 5 ans 5-6% Fémur total ASCO 2006

14 Effets de classe des IAs Coleman et al, Lancet 2007

15 Vitesse de perte osseuse Des comparatifs Lustberg et al. JCO 2012

16 Risque d apparition d ostéoporose Statut initial Statut à 5 ans Anastrozole (n=81) Tamoxifène (n=86) Os normal Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) Ostéopénie Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%) ASCO 2006

17 INCIDENCE FRACTURAIRE % de fractures 4 3 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) 2 1 RR=1.55 P < RR=1.03 P = Temps depuis la randomisation (années) A T

18 Evolution de la DMO à l arrêt des IAs Eastell R t al. Ann Oncol 2011

19 Quelle évaluation?

20 Evaluation du risque osseux Evaluation des facteurs de risque FRAX? Non validé dans cette population mais intégré dans certaines recommandations Ostéodensitométrie à l initiation du traitement Bilan biologique

21 RECHERCHE D UNE CAUSE D OSTEOPOROSE SECONDAIRE 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale Camacho et al, JCO 2008

22 Mesures générales Rôle de la vitamine D sur la perte osseuse chez les patients avec IAS Meilleure efficacité des BPS si taux de vitamine D suffisant Diminution de l incidence des arthralgies si vit> 40 ng/ml Prieto-Alhambra et al; Breast cancer research and treatment 2012

23 PRÉVENTION DE LA PERTE OSSEUSE INDUITE PAR LES INHIBITEURS DE L AROMATASE Traitement par BP oraux (études conventionnelles) Rizzoli R et al Osteoporos Int 2012

24 Effets des bisphosphonates intraveineux 100 patientes par groupe Acide zolédronique 4mg/6 mois en IV vs placebo Gnant M et al. JCO 2007

25 Résultats à 5 ans de l essai ZO-FAST Différence entre les deux bras (n=1065) Bras immédiat : gain de +4,3% vs bras retardé -5,4% (p<0.0001) Pas de différence en nombre de fractures Coleman R et al. Ann Oncol 2013

26 Résultats à 5 ans de l essai ZO-FAST Chez les femmes avec ménopause récente, -en immédiat : prévention de la perte (mais pas un gain) -en retardé : perte >8% Coleman R et al. Ann Oncol 2013

27 Le denosumab Denosumab OPG RANKL RANK CFU-M Pre-fusion des ostéoclastes Facteurs de croissance Hormones Cytokines Ostéoclastes multinucléés Ostéoclaste mature OS Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:

28 Effet du denosumab Rachis lombaire Ellis GK et al, JCO 2008

29 Effet du denosumab Moins de 6 mois d IA Plus de 6 mois d IA Ellis GK et al, JCO 2008

30 Effet du denosumab Hanche totale Col fémur Ellis GK et al, JCO 2008

31 Denosumab Etude ABCSG 18 Gnant Lancet 2015

32 Gnant Lancet 2015

33 Effet antitumoral des BPS Coleman et al. Ann Oncol 2014

34 Effet antitumoral des BPs Etude ZO-FAST Zol IV 4mg/6mois pendant 5 ans Analyse multivariée pour la survie sans rechute Coleman R. Ann Oncol 2013

35 Effet antitumoral des BPs Méta-analyse pour les BP en reprenant toutes les données individuelles de femmes présentes dans 26 essais Pour la population globale : bénéfice en survenue de première métastase osseuse RR=0,83; 0,73-0,94, P=0,004 Pour les femmes ménopausées (n=11 767) : bénéfice en survenue de première métastase osseuse RR=0,72; 0,74-0,92, P=<0,001 bénéfice en survenue de rechute métastatique RR=0,82; 95%CI 0,73-0,93, P=0,001 bénéfice en mortalité liée au cancer du sein RR=0,82; 95%CI 0,73-0,93, P=0,002 bénéfice en survenue d un second cancer du sein RR=0,86; 95%CI 0,78-0,94, P=0,001 Coleman Lancet 2015

36 EFFET ANTITUMORAL DU DENOSUMAB Etude fracture contre placebo (60mg/6 mois SC) 3420 femmes ménopausées Résultats à 90 mois Bénéfice de survie sans récidive tumeur de >2cm RR=0,66; 0,47-0,93, P=0,017 Gnant M. S2-02. SABCS Dec 2015

37 Indications thérapeutiques

38 Recommandations européennes ESCEO Rizzoli et al. OI 2013

39 Durée de traitement et surveillance Si traitement: la durée du traitement est celle de l exposition DMO à mois

40 Traitements antihormonaux du cancer de la prostate

41 TRAITEMENT ANTI HORMONAL DU CANCER DE LA PROSTATE RISQUE DE FRACTURES N = OUI NON p Fracture 19,4 % 12,6 % < 0,001 Hospitalisation pour fracture 5,2 2,3 % < 0,001 Vertèbre 3,2 % 1,6 % < 0,001 hanche 4,1 % 2,1 % < 0,001 Déterminants = nombre de cures d agoniste Shahinian et al, NEJM 2005

42 CANCER DE LA PROSTATE Facteurs associés au risque de fracture Fracture Fracture entraînant une hospitalisation RR (IC 95%) RR (IC 95%) Pas de carence androgénique 1,00 1,00 Agoniste de la GnRH 1-4 doses 1,07 (0,98-1,16) 0,98 (0,82-1,17) 5-8 doses 1,22 (1,11-1,35) 1,51 (1,26-1,80) 9 doses 1,45 (1,36-1,56) 1,66 (1,48-1,96) Orchidectomie 1,54 (1,42-1,68) 1,45 (1,40-1,50) Shahinian VB, NEJM 2005

43 AGONISTES DE LA GnRH Vitesse de perte osseuse Perte osseuse à 1 an chez 152 patients (68 ± 8) Greenspan SJ, JCEM 2005

44 Effet des agonistes de la GnRH Perte osseuse

45 Effet des agonistes de la GnRH Risque de fracture

46 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU ZOLEDRONATE Étude prospective, en double aveugle, randomisée contre placebo Zoledronate 4 mg (perf 15 min) 1 fois Calcium - Vitamine D 1 an N= 40 Michaelson, JCO 2007

47 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DE L ACIDE ZOLEDRONIQUE BMD changes (%) RACHIS FEMUR TOTAL acide zolédronique placebo Michaelson, JCO 2007

48 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB Smith et al. NEJM 2009

49 Smith et al. NEJM 2009 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB

50 Effets des traitements antirésorbeurs Traitements N Durée Résultats Acide zolédronique 4mg/6 mois ,6% au rachis lombaire vs 2,2% (p<0,001) Alendronate ,7% au rachis vs 1,4% (p<0,001) Toremifene 80mg nvelles FV (2,5 vs 4,9%, p<0,05) (Post-hoc) Denosumab FV (1,5 vs 3,9%, p<0,006) 5,6% au rachis lombaire vs 1,0% (p<0,001)

51 Les SERM: toremifène 1284 hommes avec cancer de la prostate et agonistes de la GnRH Smith MR et al. J Urol 2013

52 Recommandations European Association of Urology (EAU) - traitement par BPs IV ou denosumab si T -2,5 Heidenreich et al. Eur Urol 2013 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) : traitement si FRAX 3% pour les fractures de hanche et 20% pour les majeures NCCN Prostate cancer

53 HORMONOTHERAPIES : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX Qui? fracture prévalente ostéoporose densitométrique

54 Défaut de prise en charge % de DMO dans les suites de la prescription d agonistes de la GnRH aux USA % dans les 18 mois Morgans AK et al. Cancer 2013

55 CONCLUSION Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. L indication des antirésorbeurs dépend de l évaluation du risque individuel.