Traitement adjuvant du cancer du côlon : où en est-on en 2004?

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1 Traitement adjuvant du cancer du côlon : où en est-on en 2004? Annie Beaudoin, Christophe Louvet Service d Oncologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg St-Antoine, Paris <christophe.louvet@sat.ap-hop-paris.fr> Depuis quelques années, de nombreuses évolutions ont été observées dans le traitement adjuvant des cancers coliques. Après la démonstration de l utilité du 5FU lévamisole au début des années 1990, les standards ont été le Fufol, puis le LV5FU2. Les récents résultats de l étude Mosaic démontrent une nouvelle amélioration de la prise en charge avec le Folfox4 qui doit désormais devenir le standard thérapeutique : le taux de patients vivants sans rechute à 3 ans est de 78,2 % pour les patients traités par Folfox4, comparé à 72,9 % pour les patients traités par LV5FU2 (p = 0,002). Il est recommandé de procéder à une chimiothérapie adjuvante pendant 6 mois dans les stades III. Ce traitement est une option dans les stades II, mais l avantage observé, par exemple dans l étude Mosaic pour les stades II «graves», est au moins égal à celui obtenu dans les stades III. Les patients âgés peuvent être traités selon les mêmes modalités que les patients plus jeunes, en se basant sur l âge physiologique et les contre-indications relatives des pathologies associées. Les études à venir vont tâcher de définir la place des nouvelles thérapies ciblées en association avec la chimiothérapie conventionnelle dans le traitement adjuvant des cancers coliques. Pour l instant, les différentes tentatives de sélection des patients selon des critères de biologie moléculaire ne permettent pas encore de mieux préciser les indications de la chimiothérapie adjuvante, mais des études prospectives pourront sans doute dans un proche avenir être d une réelle aide décisionnelle. Mots clés : cancer du côlon, chimiothérapie adjuvante, 5-fluorouracile, oxaliplatine L a chimiothérapie adjuvante post-opératoire n a pas d autre but que de réduire le risque de récidive de la maladie, essentiellement représenté par le risque métastatique dans le cadre des cancers coliques. La réduction de ce risque passe donc par la possibilité d éradiquer de microscopiques foyers tumoraux à distance de la tumeur primitive, et qui n ont pas été décelables sur le bilan pré et per-opératoire. Tirés à part : C. Louvet 35

2 Pourquoi une chimiothérapie adjuvante? Les moyens mis à notre disposition comme traitement adjuvant sont donc théoriquement les mêmes que ceux utilisés en situation métastatique. Cependant, deux notions importantes doivent être précisées : le développement des nouvelles modalités thérapeutiques ne trouvera naturellement sa place en situation adjuvante qu après validation en situation métastatique. De ce fait, les moyens actuels utilisés en situation adjuvante sont «en retard» par rapport à la situation métastatique. De plus, l analyse des résultats d un traitement adjuvant nécessite un recul largement supérieur à celui d une étude métastatique. En pratique, les données disponibles sur le traitement adjuvant actuel ne concernent pas encore toutes les «nouvelles drogues» utilisées en situation métastatique. l analyse de la toxicité des protocoles utilisés a ici une place prépondérante, dans la mesure où de nombreux patients sont traités sans que l on puisse savoir si le traitement leur est réellement indispensable, la chirurgie apportant à elle seule la grande majorité des guérisons, alors que la chimiothérapie adjuvante ne fait aujourd hui qu accroître de manière significative mais modeste ces taux de guérison. Il faut donc avoir la sagesse de mettre en balance la toxicité de la chimiothérapie avec le réel impact de ces protocoles en terme d augmentation du taux de guérison. Ce débat ne doit cependant pas «faire peur», alors que la situation est strictement identique dans d autres pathologies comme le cancer du sein, où les drogues utilisées en situation adjuvante ont une toxicité largement plus marquée que celles développées dans les cancers colorectaux. Quel traitement proposer en 2004? La place de la chimiothérapie adjuvante s est concrétisée en 1990 à la suite de la publication de Moertel, montrant une augmentation de la survie chez des patients recevant pendant un an une association de 5FU (5-fluorouracile) et de lévamisole. Cette augmentation n était significative par rapport au bras témoin et au bras lévamisole seul que pour les patients présentant une forme avec atteinte ganglionnaire (stades III, ou T3-T4 N+). Ces résultats ont été actualisés avec un plus grand recul [1], et ont été à la base de la conférence de consensus du NIH déclarant le schéma 5FU + lévamisole comme standard thérapeutique des stades III, et comme non éthiques les études comportant un bras témoin dans cette situation. Les études suivantes [2-5] se sont attachées à définir des traitements plus efficaces ou moins toxiques. Ainsi, le Fufol (5FU et acide folinique administrés en bolus 5 jours consécutifs tous les mois pendant 6 mois) est devenu le standard recommandé lors de la conférence de consensus de Paris en 1998 : un traitement par 5FU + AF (acide folinique) pendant 6 mois est au moins égal à un traitement d un an quel qu il soit, et l adjonction de lévamisole au 5FU + AF n apporte aucun bénéfice, ainsi que l a confirmé l étude C-04 du NSABP, grand groupe coopérateur américain [6]. L adjonction d interféron alpha au 5FU n apporte qu une toxicité supplémentaire, sans effet sur la survie des malades [7]. Les résultats de l étude multicentrique française C96 comparant le Fufol au LV5FU2 (5FU et AF bimensuellement pour 24 semaines) ne montrent pas de différence significative en terme de survie entre les deux alternatives, mais, comme en situation métastatique, le LV5FU2 est significativement moins toxique que le Fufol. Par ailleurs, un traitement de 6 mois donne des résultats équivalents à un traitement de 9 mois [8]. La chimiothérapie à base de 5FU et AF pendant 6 mois était considérée jusqu à tout récemment comme le standard thérapeutique pour le traitement adjuvant des cancers coliques. L étude Mosaic [9] comparant le LV5FU2 au Folfox 4 (LV5FU2 + oxaliplatine) est venue modifier les pratiques. En effet, le taux de patients vivants sans rechute à trois ans sur l ensemble de la population (40 % de stades II et 60 % de stade III) est de 78,2 % pour les patients traités par Folfox 4, comparé à 72,9 % pour les patients traités par LV5FU2 (p = 0,002), traduisant une réduction de 23 % du risque de rechute (72,2 % versus 65,3 % pour les stades III ; 87 % versus 84,3 % pour les stades II). Les données de tolérance démontrent que l oxaliplatine ajoute une toxicité modérée et acceptable au LV5FU2. Le Folfox 4 pendant 6 mois doit donc être considéré dès à présent comme le nouveau standard thérapeutique au minimum pour les stades III. Il est important de noter qu il existe une excellente corrélation entre la survie sans maladie (DFS) à 3 ans et la survie globale à 5 ans. En effet, Sargent [10] a présenté à l Asco 2004 une analyse avec les données individuelles de 15 études randomisées de traitement adjuvant dans le cancer colique qui montre que la DFS est un objectif principal approprié pour les essais évaluant le traitement adjuvant à base de 5-FU. L adoption de la DFS à 3 ans comme critère principal des études évaluant des traitements adjuvants devrait permettre un accès plus rapide aux thérapeutiques prometteuses, comme cela a été fait pour l étude Mosaic. Par contre, l étude comparant l IFL (5FU bolus +AF hebdomadaire + irinotécan) versus Fufol [11] a démontré une augmentation de la toxicité et du nombre de décès dans le bras IFL (2,8 % IFL versus 1 % Fufol, p = 0,008) sans diminution du taux de rechute ou d amélioration de la survie sans maladie ou de la survie globale. Le schéma IFL ne doit donc pas être 36

3 utilisé dans le traitement adjuvant des cancers du côlon. L intérêt grandissant pour les chimiothérapies adjuvantes par voie orale s est traduit par la communication des résultats de deux études à l Asco L étude X-ACT [12] a comparé le schéma Mayo Clinic (Fufol mensuel) à la capécitabine. Cette dernière s est montrée à la limite statistique de la significativité par rapport au Fufol en termes de survie sans maladie (p = 0,052) et de survie globale (p = 0,07), associée à une toxicité moindre dans le traitement des cancers coliques de stade III. L étude C-O6 [13] comparant un schéma 5FU + AF à de l UFT (tégafur et uracil) + AF a démontré l équivalence d efficacité et de toxicité dans les deux groupes. Malgré l efficacité augmentée et la toxicité moindre de la capécitabine par rapport au Fufol, les résultats ne mettent pas en cause la supériorité obtenue en terme de survie sans maladie par le Folfox 4 et ce dernier doit donc demeurer le standard thérapeutique actuel en situation adjuvante, tel que résumé dans le tableau 1. Quels patients traiter en 2004? L intérêt d un traitement adjuvant est proportionnel au risque de récidive de la maladie. Le risque de récidive est pour l instant évalué par l extension de la maladie selon le stade TNM. En pratique, il est inutile de proposer un traitement adjuvant dans les formes peu avancées (stade I), où le pronostic après résection chirurgicale est excellent, bien qu aucune étude n ait été conduite à ce sujet. À l inverse, la démonstration de l utilité d une chimiothérapie dans les stades III n est plus à faire. Le débat principal porte actuellement sur l indication d une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d un stade II. Jusqu à maintenant, tous les essais portant sur une population de stades II et III ayant montré un avantage en survie pour une chimiothérapie adjuvante ont vu leurs résultats se confirmer sur le plan statistique pour le sous-groupe de stade III, alors que les différences n étaient pas significatives pour le sousgroupe de stade II. Cet état de fait est explicable, au moins en partie, par le manque de puissance d une telle analyse rétrospective. En regroupant les patients de plusieurs études, deux publications ont abordé cette polémique: le NSABP a regroupé parmi ses 4 études adjuvantes les 1567 patients atteints d un stade II, en comparant le devenir des patients inclus dans le bras investigationnel de chaque étude par rapport à celui des patients inclus dans le bras témoin qui pour deux études était une chimiothérapie [14]. La conclusion des auteurs était que les patients avec un stade II bénéficiaient du bras investigationnel dans une mesure comparable aux patients avec un stade III (réduction du risque absolu de mortalité de l ordre de 5 %). Erlichman a regroupé les 998 patients avec un stade II inclus dans 5 études comparant une chimiothérapie de type Fufol à une chirurgie seule [15]. Il existait une différence de survie de 2 % (83 % versus 81 %) en faveur du groupe de patients traités, à la limite de la significativité. Il faut noter également qu une étude hollandaise portant sur un millier de patients (randomisés entre chirurgie vs chirurgie suivie d une chimiothérapie par 5FU et lévamisole) trouvait un avantage significatif de survie pour l ensemble de la population, soit pour les Dukes C et pour les Dukes B2 avec dans cette dernière situation une amélioration brute de la survie de 8 % [16]. Plus récemment, l étude Quasar [17], présentée à l Asco 2004, a comparé l administration de 5FU et AF (schéma Fufol) versus observation simple chez les patients pour qui le médecin considérait que l indication d une chimiothérapie adjuvante était incertaine. Trois mille deux cent trente-neuf patients ont été randomisés dans cette première étude ayant une puissance statistique nécessaire pour démontrer l intérêt d une chimiothérapie pour les stades II. Les caractéristiques des patients étaient bien distribuées avec 92 % de stade II et 8 % de stade III. La survie globale à 5 ans a été de 80,3 % dans le bras chimiothérapie versus 77,4 % dans le bras observation seule (p = 0,02). Pour les malades avec un stade II traités par chimiothérapie, les auteurs ont conclu à un bénéfice faible mais définitif de Tableau 1. Comparaison des résultats de survie sans progression à 3 ans de la capécitabine, du Fufol, du LV5FU2 et du Folfox4 en traitement adjuvant des cancers coliques de stade III X-ACT [12] C96[8] Mosaic [9] Traitements à l étude Capécitabine Fufol Fufol LV5FU2 LV5FU2 Folfox 4 Nombre de patients de stade III Suivi médian 3,8 ans 3,4 ans 3,2 ans Survie sans maladie à3ans 64,2 % 60,6 % 61,7 % 61,8 % 65,3 % 72,2 % 37

4 Tableau 2. Survie sans maladie à 3 ans selon le stade et le traitement dans l étude MOSAIC [18] Stade II (population totale) n = 899 Stade II (haut risque a ) n = 576 Stade III n = 1347 Folfox4 87 % 84,9 % 72,2 % LV5FU2 84,3 % 79,8 % 65,3 % Réduction du risque relatif 20 % 28 % 24 % a Les patients de stade II à «haut risque» de rechute sont définis par au moins un des facteurs suivants : T4 ou obstruction intestinale ou perforation ou tumeur peu différenciée ou invasion veineuse ou moins de 10 ganglions examinés. la chimiothérapie avec 3 % d amélioration de la survie globale (p = 0,04). Des données concernant la sous-population des stades II ont également été communiquées à l Asco L étude Mosaic n a pas été élaborée pour montrer une différence statistique significative pour la survie sans progression pour les patients de stade II. Le Folfox 4 a démontré, par rapport au LV5FU2, une diminution de 20 % du risque de rechute. Si on isole les patients de stade II avec un ou plusieurs facteurs de gravité (T4, moins de 10 ganglions examinés, obstruction intestinale, perforation, tumeur peu différenciée ou invasion veineuse), la diminution du risque de rechute à 3 ans est alors de 28 %, résultat au moins comparable à celui obtenu pour les patients de stade III [18]. Ces informations sont résumées dans le tableau 2. En réalité, l impact d une chimiothérapie adjuvante pour les stades II est certainement faible et tout le monde s accorde à dire que les résultats des études concernant les stades II ne doivent pas déboucher sur un traitement systématique de tous les patients. Par contre, à la lumière des données récentes, on se doit de discuter au cas par cas d une chimiothérapie adjuvante chez les patients à haut risque de rechute. Enfin, jusqu à quel âge doit-on proposer une chimiothérapie adjuvante? Des éléments de réponse sont disponibles grâce à l étude de Sargent [19], qui a montré que les patients de plus de 70 ans peuvent recevoir une chimiothérapie adjuvante aussi efficace et sans toxicité majorée par rapport à une population plus jeune. Les patients âgés doivent donc être traités selon les mêmes modalités que les patients plus jeunes, dans la mesure où l on doit se baser sur l âge physiologique et adapter les traitements selon les comorbidités associées et leurs contre-indications relatives. Quels sont les progrès à attendre dans un futur proche? De nombreux travaux faisant appel aux techniques de biologie moléculaire sont en cours afin de valider les facteurs pronostiques péjoratifs pour permettre de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d un traitement adjuvant. Parmi ces facteurs, on retrouve notamment une hyperexpression de la thymidilate synthétase (TS) par la tumeur, corrélée à l expression d une protéine p53 mutée [20], ce qui rend peu probable l utilité d une chimiothérapie par 5FU en monothérapie pour lequel le haut niveau d expression de la TS constitue un facteur de résistance. Une analyse rétrospective publiée en 2003 [21] fournit de nouvelles pistes à explorer quant aux facteurs génétiques tumoraux pouvant influencer la réponse au traitement. Cette étude confirme tout d abord que les tumeurs avec instabilité microsatellite (MSI) sont généralement de meilleur pronostic que les tumeurs avec stabilité microsatellite (MSS), tel que démontré antérieurement dans plusieurs études. Dans cette analyse, Ribic a montré que les chimiothérapies adjuvantes à base de 5FU sont probablement bénéfiques chez les malades avec cancer colique de stades II et III qui ont une tumeur MSS alors que les patients avec tumeur MSI ne semblent pas en retirer les mêmes avantages quant à la survie sans maladie et la survie globale. Ces résultats contredisent cependant ceux d une étude publiée en 2000, non randomisée [22]. Il est donc trop tôt actuellement pour baser la décision d une chimiothérapie adjuvante uniquement sur les caractéristiques MSI ou MSS des tumeurs, mais ceci confirme la nécessité de prendre en compte le statut MSI dans les futures études prospectives. Au moins deux autres développements technologiques sont en pleine expansion : l utilisation de puces ADN permettant l analyse simultanée de l expression de milliers de gènes impliqués dans le développement tumoral ou la réponse thérapeutique, et la pharmacogénomique, qui étudie l interaction différentielle en fonction des polymorphismes de l ADN entre l hérédité génétique d un individu et sa réponse aux médicaments en termes d efficacité et/ou de tolérance. Enfin, les nouvelles molécules ciblées comme les anti- EGF (epidermal growth factor) et anti-vegf (vascular endothelial growth factor), actuellement utilisées dans un contexte métastatique, doivent être étudiées dans le contexte d un traitement adjuvant. 38

5 En résumé Une chimiothérapie adjuvante est indiquée après résection des cancers du colon de stade III. Elle reste une option dans les stades II, mais doit au minimum être discutée dans les formes à haut risque de récidive. Le traitement le plus efficace à l heure actuelle est le schéma Folfox4 administré pendant 6 mois. Dans un futur proche, de nouvelles avancées sont attendues tant en ce qui concerne les modalités de traitement que la meilleure sélection des patients à qui un tel traitement bénéficie réellement. Références 1. Moertel CG, Fleming TR, McDonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990 ; 322 : Anonyme. IMPACT. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995 ; 345 : Wolmark N, Rockette H, Mamounas EP, Jones J, Petrelli N, Akins J, et al. 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