Dépistage du cancer du poumon. Bruno HOUSSET

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Charles Pellerin
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1 Dépistage du cancer du poumon Bruno HOUSSET

2 Principes d un dépistage (d après OMS, 1971) La maladie concernée est fréquente et crée un problème de santé (à l échelle de la population et/ou de l individu) Le dépistage à un stade précoce apporte un bénéfice pour le sujet atteint (amélioration de la survie, ou de l état physique, ou de la qualité de vie) La société peut assurer la prise en charge du dépistage et le traitement des individus dépistés Les autres méthodes diagnostiques ne sont pas applicables ou entraînent un retard diagnostique préjudiciable au malade Il existe un test de dépistage fiable, sensible, spécifique, peu coûteux et non invasif applicable à la population concernée

3 Histoire naturelle de la maladie Anomalie biologique ou cellulaire initiale Anomalie biologique/ radiologique (sujet asymptomatique) Maladie symptomatique Phase préclinique t Dépistage Diagnostic conventionnel

4 Principes d un dépistage Une maladie bien définie Une population à risque élevé Un test fiable (risque des faux positifs) Simple Peu coûteux Un traitement efficace Un coût raisonnable pour la collectivité

5 Cancer du poumon Enjeu majeur Stade au diagnostic Survie à 5 ans IA 70% IIA 34% IIIA 13% Or seuls 16% de diagnostic au stade IA

7 Cancer du poumon - dépistage Wardwell et Massion Semin Oncol 2005;32: Tumeur Endobronchique Périphérique En verre dépoli Préinvasive Rx Thorax +/- +/- - - Scan TEP * Auto-Fluor Cyto Expecto Biom. Expecto * * * + Condensat * * * * LBA * * * * Serum * * * *

8 Caractéristiques idéales d'un marqueur biologique tumoral augmenté en présence d'une tumeur (sensibilité) normal en absence de tumeur (spécificité) lié à l'extension tumorale anticipation des manifestations cliniques non sujet à des fluctuations mesure facile et peu coûteuse

9 Objectifs potentiels des marqueurs biologiques tumoraux diagnostic précoce de cancer évaluation du pronostic sélection pour une chimiothérapie adjuvante apprécier la réponse tumorale au traitement diagnostic précoce des rechutes

10 Principaux marqueurs tumoraux Antigènes associés aux tumeurs antigène carcino-embryonnaire antigène tissulaire polypeptidique squamous carcinoma antigen Autres antigènes polypeptidiques ferritine récepteur soluble de l'il-2 Chromogranin A Enzymes Neuron-specific enolase Créatine phosphokinase BB Glycosyl-transferases Hormones Bombesine/gastrin releasing factor ACTH hormone antidiurétique Calcitonine Insulin-like growth factor (IGF I et II)

11 Seuil Diagnostique Non Malades (Absence de tumeur) Valeur seuil Faux positifs Malades (Tumeur) Valeur du marqueur Faux négatifs

12 Définition de sensibilité et spécificité. Sensibilité Spécificité quelles populations? K colon ACE 5 ng/ml CNPC CYFRA U/mll Stade Sensibilité A 0.03 B 0.25 C 0.45 D 0.65 K colon ACE 7,5 ng/ml Stade Sensibilité I & II 0.20 IIIa 0.14 IIIb 0.25 IV 0.42 Fletcher R.H Pujol J.-L Population de "non malades" Spécificité Médecine du travail 0.95 Médecine interne 0.90 Gastro-entérologie 0.85 Pancréatites chroniques 0.50 Fletcher R.H. 1986

13 Marqueurs biologiques Non Malades (Absence de cancer) Valeur seuil Faux positifs c b a Marqueur biologique Malades (Cancer) Faux négatifs Courbes ROC

14 Intérêt diagnostique des marqueurs tumoraux Kulpa J, Wojcik E, Reinfuss M, Kolodziejski L. Carcinoembryonic Antigen, Squamous Cell Carcinoma Antigen, CYFRA 21-1, and Neuron-specific Enolase in Squamous Cell Lung Cancer Patients. Clin Chem 2002;48(11):

15 Théorème de Bayes Quelle probabilité d être un «vrai positif»? Appelée aussi Valeur Prédictive Positive (VPP) = Rapport entre les taux de vrais positifs et de l ensemble des positifs (vrais + faux) VPP = (Se*Prev)/[(Se*Prev)+(1-Spec)*(1-Prev)] Dépend donc des caractéristiques du test (sensibilité Se, spécificité Spec) et de la probabilité a priori de la maladie (prévalence Prev)

16 60-64 ans Dépistage du cancer bronchique PREVALENCE DU CARCINOME BRONCHIQUE Tranches d'âge / ans ans ans ans 11.6 > 65 ans 17.5

17 Exemple: CYFRA 21-1 K épidermoïde / seuil 3.6 ng/ml Se = 0.63 Sp = 0.91 P1 = 4/1000 Pujol J.-L VP = 0.03 (soit 97 chances sur 100 d'être un faux positif)

18 Perspectives Altérations génétiques des lésions «précancéreuses». Valeur prédictive? Instabilité génomique et profil moléculaire Instabilité microsatellites/ perte d hétérozygotie Profil d expression des gènes Altérations épigénétiques (hyperméthylation) Protéomique Anticorps MALDI-MS (profil protéique) Wardwell et Massion Semin Oncol 2005;32:259-68

2007 ; 13 (3) : 361-6 -Brossage trachéal -Isolement ARN -Puce Affymetrix 22 215

19 2007 ; 13 (3) : Brossage trachéal -Isolement ARN -Puce Affymetrix «sondes» -Construction d un marqueur en utilisant l expression de 40 gènes (20+ et 20-)

20 2007 ; 13 (3) : 361-6

21 Perspectives Altérations génétiques des lésions «précancéreuses». Valeur prédictive? Instabilité génomique et profil moléculaire Instabilité microsatellites/ perte d hétérozygotie Profil d expression des gènes Altérations épigénétiques (hyperméthylation) Protéomique Anticorps MALDI-MS (profil protéique) Wardwell et Massion Semin Oncol 2005;32:259-68

22 Cancer du poumon - dépistage Wardwell et Massion Semin Oncol 2005;32: Tumeur Endobronchique Périphérique En verre dépoli Préinvasive Rx Thorax +/- +/- - - Scan TEP * Auto-Fluor Cyto Expecto Biom. Expecto * * * + Condensat * * * * LBA * * * * Serum * * * *

28 50-75 ans Fumeur ou ex-fumeur > 15 cig/j >20 ans

29 Depiscan Stratégie de suivi des nodules < 5 mm 5 to 10 mm 10 mm 12 mois 3, 6 and 12 mois Augmentation Augmentation BIOPSIE Stabilité Stabilité

30 Depiscan Résultat (1)

31 Depiscan Résultat (2) Prévalence 1,45% (2,4% LDCT 0,3% CXR)

32 Surveillance d un nodule Lemarié E. Le nodule pulmonaire. Rev Mal Respir. 2007;24 - N ATS

33 Calcul du gain de survie attendu Etabli à partir de ELCAP Dépistage de base Probabilité de diagnostic de cancer (âge tabac) Probabilité de ne pas mourir d une autre cause Probabilité de guérison d un cancer dépisté Probabilité varie de : 0,4 % : 60 ans, 10 PA, arrêt il y a 20 ans 3,1% : 70 ans, 100 PA, fumeur actif 2% : 85 ans, 150 PA, fumeur actif International Early Lung Cancer Action Program, Computed tomographic screening for lung cancer: individualising the benefit of the screening. Eur Respir J, (5): p

34 Cancer du poumon - dépistage Wardwell et Massion Semin Oncol 2005;32: Tumeur Endobronchique Périphérique En verre dépoli Préinvasive Rx Thorax +/- +/- - - Scan TEP * Auto-Fluor Cyto Expecto Biom. Expecto * * * + Condensat * * * * LBA * * * * Serum * * * *

35 Conclusion Pour une réelle faisabilité du dépistage Définir une population à plus haut risque (intérêt des marqueurs?) Disposer de tests plus performants (Spécificité) Améliorer l efficacité des traitements Réduire les coûts logistiques

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