Bernard Swynghedauw Directeur de recherches à l INSERM INSERM. Hôpital Lariboisière

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1 Enseignement coordonné des Capacités de gérontologie Franciliennes Coordinateur paris VI: Professeur F. Piette Module de gérontologie fondamentale Amphithéâtre Charcot. Hôpital Necker. Mardi 15 Avril :00-17:00 VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE Bernard Swynghedauw Directeur de recherches à l INSERM INSERM. Hôpital Lariboisière Bernard.Swynghedauw@inserm.fr edau

2 DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

3 Evolution des taux de décès standardisés: maladies cardiovasculaires, cancers et autres ( ) Figure 4 : Evolution des taux de décès standardisés par maladies cardiovasculaires, France métropolitaine - Deux sexes Taux standardisé/ habitants 500,0 cancers et autres causes de la mortalité générale entre 1980 et 2005 France métropolitaine - Deux sexes 450,0 400,0 350,0 300,0 Cardiovasculaires Cancers 250,0 200,0 Toutes autres causes 150,0 0 Courbes lissées sur trois années Cancers Maladies cardiovasculaires i Toutes autres causes 100, Données INSERM Jougla et Aouba

4 Déclin de la mortalité liée à la maladie coronaire: Etats Unis, Ré éduction de mortalit té Année - 53% Mais gravité persistante chez le diabétique et le sujet âgé

5 Le vieillissement cardiovasculaire: enjeu de santé publique Vieillissement rapide de la population Accumulation d'une population cardiaque âgée Gravité et durée particulières des maladies cardio-vasculaires du sujet âgé % <75 ans >75 ans Infarctus thrombolysés (étude GUSTO) insuffisance cardiaque mortalité Lesnefsky et al. J Am Coll Cardiol 1996

6 Prévalence de l insuffisance cardiaque par classe d âge ( et ) 10% 8% % 4% 2% % Age (Years) 2/3 des patients > 70ans hospitalisations décès/an

7 Age et mortalité. Insuffisance cardiaque systolique DIG Study 7800 patients - 37 mois (2000 > 70 ans et 425 > 80 ans) <50 ans >80 ans Mortalité 23% 40% 50% Rich et al. JACC 2001;38:806-13

8 Sujets de plus de 75 ans: Pathologies et traitements t CV sont n 1 en 1997 Motifs de consultation: 45% Causes de décés: 40%

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10 CLINIQUE ET BIOLOGIE DU SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE DU SUJET ÂGÉ Généralités Fibrose et pertes cellulaires Cœur normal Insuffisance cardiaque Fonction endothéliale Coronaires Pression artérielle

11 Généralités

12 AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS Hypertrophie VG Fibrillation auriculaire (40%) Bloc de Branche (35%) LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE: - VASCULAIRE: épaississement, fibrose La microcirculation - MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique - ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP Accidents Vasculaires Cérébraux Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque (25%) Facteurs de risque propres a l'âge: isolement, sédentarité, pauvreté EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE - tabac - cholestérol - calories - glycémie - pression - pollution

13 LE PROCESSUS GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE Le vieillissement vasculaire a des conséquence spécifiques GROS VAISSEAUX: glycation, fibrose et dysfonction endothéliale Augmentation de l impédance charactéristique: rigidité et épaisseur Intima/Media + calibre + longueur Trois conséquences: Le vieillissement myocardique a des conséquence spécifiques Ischémie vasculaire et tolérance à l ischémie diminuée Surcharge myocardique gauche d impédance FIBROSE MYOCARDIQUE: pertes cellulaires, l ischémie i Hausse de la pression artérielle pulsée Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque Fibrillation auriculaire Accidents vasc. cérébraux

14 Il y a dans le vieillissement cardiovasculaire, CV, deux aspects différents Le processus général du vieillissement qui est multiforme, mais reste dominé dans le système CV par la perte cellulaire, la fibrose de réparation communes au cœur et aux vaisseaux la glycation des parois artérielles L augmentation ti de l impédance caractéristique ti des gros vaisseaux entraîne une surcharge myocardique gauche, une diminution de la réserve coronaire une augmentation de la sensibilité du myocarde aux effets de l ischémie L âge réduit la plasticité et la densité de la microcirculation, au moins au niveau cérébral

15 Fibrose et perte cellulaire, éléments déterminants du processus général de vieillissement

16 Fibrose cardiaque aque rat adulte (4 mois) rat sénescent (24 mois) Coloration hemalun-éosine Besse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994

17 Métalloprotéases Activité des MMP MMP-2 MMP1 p<0.05 p< MMP-2 80 Zymogramme Adulte Senescent MMP-2 mrna Northern Blot Adultes Senescents trôle 60 MMP-1 MMP2 % cont S 0 Adultes Sénescents Robert et coll. Lab Invest 1997;76:

18 Perte myocytaire y dans le myocarde chez l homme 40 millions / an Hypertrophie des myocytes restants Diminution masse myocytaire totale Augmentation modérée de la masse VG Olivetti et coll. Circ. Res. 68: ,

19 Apoptose Cellule normale Contraction et condensation nucléaires Fragmentation de l ADN Nécrose Rupture cellulaire Nécrose cellulaire Gonflement cellulaire Cellule normale

20 Pas d apoptose p sur les myocytes y âgés Strech sur des myocytes en culture (rats de 3 mois mois ) Le strech induit de l apoptose sur les myocytes adultes mais pas sur les myocytes âgés Husse et al., Am J Physiol 285: H1521 H1527, 2003

21 Mais de la nécrose! Strech sur des myocytes en culture (rats de 3 mois mois ) Le strech induit de la nécrose sur les myocytes âgés Husse et al., Am J Physiol 285: H1521 H1527, 2003

22 Le cœur normal

23 Sujet âgé Fonction cardiaque au repos Le débit cardiaque est conservé en l'absence de pathologie associée Dilatation ventriculaire modérée, volume d'éjection, VTS stables Vit d li t i l i Vitesse de remplissage ventriculaire diminuée (-35 %)

24 Sujet âgé Fonction cardiaque à l effort Réserve chronotrope diminuée Maintien du volume d'éjection grâce à une augmentation du VTD, malgré l'absence de réduction de VTS Vitesse de remplissage altérée; contribution atriale prédominante Adaptation à l effort comme un sujet jeune sous beta-bloqueurs

25 Sujet âgé : Fonction cardiaque au repos Le débit cardiaque est conservé en l'absence de pathologie associée (Etude BALTIMORE) Mais la vitesse de remplissage ventriculaire est diminuée (-35 %)

26 Fraction d éjection repos Δ volume télésystolique repos/exercice max Fraction d éjection effort max Volume d éjection effort max Effets de l âge sur la fonction myocardique normale

27 Epaisseur de la paroi postérieure du VG Pic de l onde E Pic de l onde A Rapport E/A Modifications échocardiographiques hi induites it par l âge

28 Jeunes Seniors contrôles sédentaires Seniors athlétes Courbes pression/volume diastoliques. Seniors sédentaires ou entraînés («masters athletes») versus jeunes contrôles [Arbab-Zadeh et al. 2004]

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30 Troubles du rythme, bénins avec l âge, mais prédisposition aux troubles graves

31 Enregistrement Holter ADULTE SENESCENT Carré et coll. Cardiovasc. Res. 26: , 1992

32 Vieillissement du nœud sinusal Dysfonctions sinusales, bradycardies, maladie de l'oeillette

33 Effets du vieillissement sur le contenu en protéines membranaires SERCA2 NCx RyR2 p<0.05 0,4 p<0.05 0,4 0,4 p<0.05 score densitom métrique 0,3 0,2 0,1 0,3 0,2 0,1 0,3 0,2 0, mois 24 mois Assayag et al. Cardiovasc Res 1998

34 Une altération de l homéostasie calcique myocytaire: accumulation lors de l'ischémie [Ca 2 ] intracellulaire Récupération mécanique postischémique % valeur basale ischémie i reperfusion PSVG dp/dt Ataka. Circulation 1992;86(supl II):II-37

35 Insuffisance cardiaque - d abord une surcharge d impédance du VG, pas du VD, mais les fonctions diastolique et systolique sont altérées, même a minima; -avec le grand âge une insuffisance cardiaque due au seul grand âge -par ailleurs une plus grande vulnérabilité à l ischémie et à l hypertension

36 Hémodynamique du coeur sénescent de rat PAS PTDVG +dp/dt VG -dp/dt VG mm Hg mm Hg mm Hg / sec mois 24 mois Assayag et al. Hypertension 1997

37 Mais une dysfonction contractile latente cœur isolé de rat jeune et sénescent: Tension active g/g HW p< mois 24 mois Assayag et al. Hypertension 1997

38 L augmentation de l impédance caractéristique de l aorte entraîne une surcharge du VG Mesure de l économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse. Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l âge. [Besse 1993]

39 Mais, le grand âge est-il associé à un dysfonctionnement myocardique progressif au niveau du remplissage en l absence de toute affection surajoutée

40 Hémodynamique du cœur de rat très âgé: ALTEREE Pression VG télédiastolique +dp/dt mmhg 10 8 p<0.05 mmhg /sec p< mois 24 mois 28 mois 32 mois Rozenberg S. et al. Exp Gerontol. 2006;41:289-95

41 Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat [Rozenberg et al Exp Gerontol 2005] Rats de 3 Rats de 24 Rats de 28 mois mois mois Rapport Poids du VG/Poids 1,58 1,65* 1,84* du corps, mg/g Pression télédiastolique du 4,8 4,1 7,9* VG, mmhg Muscle papillaire Force au repos/force totale 0,11 0,21* 0,30* Cœur isolé Pression développée du * 60* VG, mmhg/g Compliance de chambre, Kc en ml * 99*

42 Kc 52 Kc 78 Kc 99 Courbes Pression/Volume. Cœur isolé perfusé selon Langendorff [Rozenberg et al. Exp Ger 2005]

43 LES ÉLÉMENTS DE VULNÉRABILITÉ: - le cœur sénescent est déjà soumis à une surcharge mécanique d impédance - la réserve coronaire est déjà altérée - il y a déjà de la fibrose importante et la il y a déjà de la fibrose importante et la disatole est déjà altérée

44 % de la valeur basale 100 % 80 Altération de la Force lors d'une ischémie "modérée" Rat jeune 30% Qc T Rat sénescent minutes 30% Qc Assayag et coll. Cardiovasc Res 1998 ;38:169-18

45 Contrôle NORMAL systole early diastolic filling atria contraction Insuffisant FAILING Cardiaque FIBROTIC Isomyosin Changement shift to d isomyosine V3 Fibrose Fibrosisi Déterminants DETERMINANTS du OF remplissage DIASTOLIC diastolique FILLING

46 Les vaisseaux: - la fonction endothéliale, - les coronaires, - la microcirculation, - la pression artérielle

47 Fonction endothéliale

48 Vasodilatation et age (1) Jeune (<30 ans) Agé (>60 ans) Administration d acétylcholine dans l avant bras Taddei et al., Circulation 101: , 2000

49 La résistance coronaire

50 % La mortalité de l infarctus bien traité (thrombolysé) augmente avec l âge 35 Mortalité à 30 jours % < >85 ans Indépendamment du degré d'hvg Insuffisance cardiaque: X3 White HD et al. GUSTO-1, Circulation 1996;94:1807

51 Résistance coronaire ces ue) resistan eline valu ronary r % of base Cor (% * * * * * * * * * * * * * 4mo 100%CF 4mo 30%CF 4mo 15%CF 24mo 100%CF 24mo 30%CF 24mo 15%CF Time (min) **p<0.05 vs 4mo perfusion-matched group p<0.05 vs age-matched 100% CF group [Assayag et al., Cardiovasc Res 38: 169, 1998]

52 Vasoconstriction coronaire plus sévère au cours de l'ischémie % de la valeur Q coronaire réduit à 15% de sa valeur initiale initiale RAT AGE 24 mois 500 RAT JEUNE 4 mois T minutes 0 p< mois vs 4 mois Assayag et coll. Cardiovasc Res 1998 ;38:169-18

53 Microcirculation

54 La microcirculation, cérébrale en particulier, au cours du vieillissement, sujet nouveau Densité microvasculaire: de 20%, relations avec l atrophie neuronale? Ultrastructures: de la perméabilité de la paroi Débit cérébral: avec variations régionales et altérations endothéliales Plasticité microvasculaire: en parallèle avec la plasticité neuronale Réponse aux cytokines de croissance ou d angiogenèse

55 Pression artérielle

56 Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003}

57 Une rigidité artérielle Pression artérielle Burt VL and al. Hypertension 1995;26: ans Fréquence de l'hta systolique 40% des sujets >80 ans ont une HTA: HVG ans

58 Bénéfice du traitement de l'hta chez le sujet âgé Traitement t de l'hta systolique au delà de 60 ans: Réduction des Accidents Cérebraux de 30 % Infarctus - 30% Insuffisance cardiaque - 50%! mortalité CV - 20 % Traitement de l'hta systolo-diastolique au-delà de 70 a: Réduction de la mortalité de 40%! AVC - 46%!

59 Changements d expression génique

60 La re-expression du programme génétique normalement exprimé dans la vie fœtale, comme dans les surcharges mécaniques chez le sujet jeune [ Swynghedauw B. J Exp Biol; 2006;209: ]

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62 Cœur de souris : la fixation nucléaire de NFkB augmente avec l'âge (+120%) * âgées metrie densito jeunes Âgées 24 mois Helenius M et al. J Mol Cell Cardiol 1996;28:487

63 Traiter le vieillissement Traiter les sujets âgés malades

64 L entraînement physique

65 L exercice physique et la diète, seuls traitements validés du vieillissement

66 Cardioprotection par l exercice Etudes expérimentales Chez le rat âgé, l entraînement: - prolonge la durée du potentiel d action (Mace et coll J Appl Physiol 95: , 2003) - prévient l allongement de la contraction et de la relaxation isométriques (Tate et al., Am J Physiol. 258:H431-5, ) -prévient la diminution du recaptage du calcium par la Ca 2+ ATPase du RS et la diminution de l expression du gène SERCA2a (Tate et al., Am J Physiol. 271:H68-72, 1996) -réexprime les chaines lourdes alpha de la myosine (Iemitsu M, et coll. Am J Physiol 286(5):H ,2004) li it l t ti ll è i di i l -ne limite pas la concentration en collagène mais diminue le crosslinking (Thomas et al. Eur J Appl Physiol. 85:164-9, 2001 )

67 Protocole d entraînement Tapis roulant pour rongeurs Pente de 5% Session de préentraînement Semaine 1: 5 jours/sem., 5 min/jour, 10 m/min Sessions d entraînement Semaines 2-6: 5 jours/sem., augmentation progressive de la durée d entraînement pour atteindre 60 min/jour, 16 m/min Semaines 7-12: 5 jours/sem., 60 min/jour, 16 m/min

68 Echocardiographie Rats de 2 et 21 mois Entraînement à la nage de 21 à 23 mois: progressivement 5j/sem, 15 à 90 min/j 8 semaines température C ---> Amélioration de la fonction ventriculaire gauche Iemitsu et al., Am J Physiol 286: H1696 H1705, 2004

69 VO2max et exercice chez des rats Sédentaires Entraînés Tapis roulant 10 semaines 60 min/j, 5j/sem 3 mo: 30m/min 12 mo: 24m/min 24 mo:15 m/min Thomas et al., J Appl Physiol 89: , 2000

70 L'activité physique chezlesujetdeplusde70ans: L'entraînement améliore le remplissage diastolique du ventricule gauche la marche 2km/j réduit le risque de survenue d'une insuffisance coronaire de 50% Hakim et al. Circulation 1999;100:9

71 Compliance, rigidité artérielle et exercice chez l homme Sujets de 53±2 ans Compliance artérielle centrale Rigidité b stiffness index avant après avant après Entrainement 13,5±1 semaines 5,3±0,2 j/sem. 42±1 min/j 73±1% de la FC max Tanaka et al., Circulation, 102: , 2000

72 BENEFICE des TRAITEMENTS CARDIOVASCULAIRES CHEZ LE SUJET ÂGE? Oui!

73 Ne soignez pas les vieux (trop) malportants ts Daily Telegraph (Londres) 26/01/2008 disent les docteurs Don't treat the old and unhealthy, say doctors Doctors are calling for NHS treatment to be withheld from patients who are too old or who lead unhealthy lives. Daily Telegraph (Londres)) 26/01/2008 Les médecins proposent au NHS que les traitements soient arrétés chez les patients âgés à espérance de vie brève, ou à qualité de vie réduite

74 Efficacité des traitements chez les sujets >80 ans Sin D, Am J Med; 2002;113: Béta-Bloquants IEC

75 Le message 1. Le vieillissement est aussi multiple que la vie elle-même 2. Les gros malins qui ont émis des théories définitives sur ce sujet n ont exploré qu un aspect du phénomène 3. Deux traitements validés (parmi des milliers) du vieillissement: la diète et l exercice physique et intellectuel 4. Le vieillissement est le point de rencontre du débat, classique en biologie, génome/environnement

76 Traité de Médecine Cardiovasculaire du Sujet Agé (coordonnateurs Pr P. Assayag, Pr J Belmin et coll.) Flammarion, 2007