Cours 1: NOTION DE RECEPTEURS
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- Gérard Bédard
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1 Cours 1: NOTION DE RECEPTEURS
2 PLAN I. Cibles des médicaments 1. Liaison du médicament à sa cible 2. Diversité des cibles 3. Notion de sélectivité II. Les récepteurs 1. Définition 2. Types de récepteurs 3. Ligands des récepteurs III. Les seconds messagers IV. Interaction médicament- récepteur
3 I. CIBLES DU MEDICAMENT 1. Liaison du médicament à sa cible Les médicaments agissent en se fixant sur une cible : Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique: - une reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - une affinité l un pour l autre
4 Conséquences de la liaison : réponses cellulaires Voies de transduction Médicament Cible moléculaire Mécanisme de signalisation Réponse cellulaire (Activation/inhibition d enzymes, modulation de canaux ioniques.) Modification de fonctionnement d un organe Effet thérapeutique Effet pharmacologique Modification d une fonction de l organisme
5 2. Diversité des cibles Répartition des molécules utilisées comme médicament en fonction de la cible 3. Notion de sélectivité
6 II. LES RECEPTEURS 1. Définition Types de ligands :
7 2. Types de récepteurs R transmembranaires R canaux ioniques R à activité enzymatique R couplés aux protéines G R intracellulaires
8 Principe des R canaux :
9 Schéma d un R couplé à Protéine G
10 Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d une enzyme : Ligand
11 Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d un canal ionique :
12 Exemple : R tyrosine kinase - Fixation du ligand sur le R - Liaison des 2 molécules du R formant un dimère - Phosphorylation des protéines cibles qui deviennent actives
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14 III. LES SECONDS MESSAGERS
15 Protéine G : possède 3 sous unités : a, b, g PG agissent grâce à la fixation de GTP Au repos, liaison au GDP Après activation du R, fixation de GTP et dissociation de a, puis action sur effecteurs
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17 IV. INTERACTION MEDICAMENT - RECEPTEUR En présence du R, le PA est attiré par des forces électrostatiques Fixation par des liaisons de Van der Waals ou liaisons Hydrogènes
18 Loi d action des masses L + R k 1 K -1 LR Avec: L: [ ] molaire de ligand libre R: [ ] molaire de récepteur libre LR : [ ] molaire du complexe ligand-récepteur k 1 : constante cinétique d association k -1 : constante cinétique de dissociation
19 K -1 k 1 K D = concentration de ligand permettant d occuper 50 % des récepteurs
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21 LA RELATION DOSE EFFET
22 PLAN I. Généralités II. Approche expérimentale III. Action des agonistes IV. Action des antagonistes V. Index thérapeutique VI. Variabilité de la réponse
23 I. Généralités Courbes dose - réponse Détermination de la dose recommandée d un médicament
24 II. APPROCHE EXPERIMENTALE 1. Etude de la liaison PA - Récepteur Méthode par saturation :
25 Liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique Liaison non spécifique: présence d une quantité de ligand non radioactif suffisante pour empêcher la fixation de L* sur ses sites spécifiques
26 En ajoutant quantité croissantes de ligand, on obtient des courbes de saturation
27 Ligand lié/ligand libre Représentation de Scatchard = R total Ligand lié On déduit K D et R total
28 Méthode par déplacement (ou compétition) :
29 Courbe de compétition entre un ligand marqué L* et un ligand non marqué Plus CI 50 est petite, meilleure est l affinité du ligand non marqué pour R
30 Exemple: comparaison de l affinité de plusieurs molécules Affinité C1 > C2 > C3
31 2. Etudes fonctionnelles : courbes dose - réponse a. Réponse du «tout ou rien» Histogramme de fréquences
32 DE 50 Courbe de fréquences cumulées
33 b. Réponse graduelle Courbe effet - dose
34 Importance de la pente indique la maniabilité du médicament Danger potentiel :
35 Efficacité III. ACTION DES AGONISTES
36 Activité intrinsèque d une série d agonistes
37 Notion d agoniste entier agoniste partiel
38 Exemple :
39 DE 50 (ou CE 50):
40 Distinction puissance et efficacité Comparer A et B : A + efficace que B B + puissant que A Comparer A et C: Même efficacité A + puissant que C Comparer A,C,D: Même efficacité Puissance: A > C > D
41 Notion de récepteur de réserve Pas de R de réserve Présence de R de réserve
42 IV. ACTION DES ANTAGONISTES 1. Définition 2. Antagonisme surmontable : Agoniste seul
43 3. Antagonisme insurmontable : Agoniste seul
44 4. Détermination de la puissance d un antagoniste a. Etude préliminaire de l effet d un antagoniste b. Détermination du pa2 d un antagoniste Agoniste seul
45 Définition graphique du pa2 : Quand log (dose-ratio 1) = 0, dose-ratio = 2 pa2 Plus pa2 grand, plus affinité de l antagoniste pour le R est grande
46 V. INDEX THERAPEUTIQUE Médicaments à marge thérapeutique étroite : Exemple: digoxine DE: 0,5 à 1,5 ng/ml EI: 3 à 4 ng/ml Nécessite dosages plasmatiques
47 VI. VARIABILITE DE LA REPONSE 1. Liée à la prise 2. Liée au patient 3. Liée à la sensibilité des récepteurs
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