des patientes ont reçu une chimiothérapie

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1 Oncologie (2010) 12: Springer-Verlag France 2010 DOI /s Actualités de l ASCO Cancer du sein C. Lévy Unité de pathologie mammaire, centre François-Baclesse, avenue Général-Harris, F Caen, France Correspondance : c.levy@baclesse.fr Reçu le 16 juin 2010 ; accepté le 28 juin 2010 Breast cancer Globalement, les informations présentées lors de cette session de l ASCO nous amènent à remettre en question certaines de nos habitudes de travail, voire de nos standards, en matière de cancer du sein ce qui, malgré la rareté de nouvelles molécules, permettra de retenir de ce congrès des éléments utiles dans notre pratique quotidienne. Traitement locorégional La technique du ganglion sentinelle (GGS) a fait l objet de trois présentations orales. Tout d abord l étude NSABP B-32 qui fait la preuve que la technique du GGS, classiquement admise dans les petites tumeurs (généralement inférieures à 2 cm) sans ganglion palpable (N0), obtient des résultats identiques au curage conventionnel si le GGS est négatif (Abstract 505). Parmi patientes opérées par GGS, 3989(soit 71%) présentaient unggs négatif et faisaient l objet d une randomisation entre curage axillaire et surveillance. La survie globale (SG) à cinq ans (objectif principal de cette étude) est identique : hasard ratio (HR) = 1,20 (p = 0,117). Le risque de rechute ganglionnaire axillaire est faible et comparable dans les deux bras (0,3 % avec GGS et 0,1 % avec curage). Le risque de séquelles est significativement inférieur pour le groupe GGS (< 0,001). Ces résultats confirment donc la place du GGS dans nos référentiels pour les tumeurs T1 N0 GGS négatif (Tableau 1). Plus provocateurs sont les résultats de l étude ACOSOG Z0011 (Abstract CRA 506) qui de même évalue l omission du curage axillaire, mais cette fois en cas de GGS positif identifié par coloration classique et non par immunohistochimie (IHC) pour des patientes T1-T2N0. Cette étude prospective proposait à 891 patientes avec un à deux GGS positifs une randomisation entre curage axillaire ou surveillance (en moyenne, le nombre de GGS prélevé était de 17 dans le groupe curage et de deux dans le groupe GGS). Le curage a permis de retrouver des métastases ganglionnaires additionnelles dans 27,4 % des cas. Près de 60 % des patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante dans les deux bras. Avec un suivi médian de 6,3 ans, il n y a pas de différence significative sur le risque à cinq ans de rechute locorégionale, ni de rechute ganglionnaire axillaire entre le groupe curage et le groupe GGS (respectivement 4,1 vs 2,8 % et 0,5 vs 0,9 %, p = 0,11). La survie sans progression (SSP) est comparable (p = 0,14) ainsi que la SG. Ces résultats sont sans doute insuffisants à eux seuls pour proposer une généralisation de cette attitude ; en revanche, cela pourrait plaider contre la reprise chirurgicale systématique pour curage en cas de GGS positif non diagnostiqué lors de l intervention, lorsque les autres facteurs pronostiques suffisent à faire poser l indication d une chimiothérapie. La valeur pronostique des micrométastases diagnostiquées par IHC sur le GGS ou sur la biopsie de moelle osseuse (BOM) a été étudiée par l étude ACOSOG Z0010 (Abstract CRA 504). Sur patientes (dont 84 % porteuses de tumeurs T1), 76 % avaient un GGS négatif, 24 % un GGS positif parmi lesquelles 10 % en IHC. Pour les patientes pour lesquelles une BOM a pu être réalisée en cours d intervention, 3 % présentaient des micrométastases en IHC (BM+). Cinquante-trois pour cent des patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Il n y avait pas de concordance entre positivité du GGS et de la moelle osseuse en IHC. Le caractère BM+ confirme son impact pronostique péjoratif sur la SG (90 vs 95 % à cinq ans, p =0,015). La SG est de 93 % en cas de GGS positif en histologie classique vs 96 % si pn0 ou pn1mi (p =0,0009), mais le diagnostic de positivité du GGS par IHC n influence pas significativement la SG, ce qui peut faire discuter sa réalisation en routine. Concernant la radiothérapie (RT) après chirurgie conservatrice, K. Hugues (Abstract 507) a présenté les résultats actualisés à dix ans de l étude CALGB 9343 portant sur 636 femmes de plus de 70 ans présentant un cancer du sein avec récepteurs estrogéniques positifs (RE+) (94 % T1) randomisées entre hormonothérapie par tamoxifène (TAM) ou TAM + RT mammaire 50 Gy. La RT diminue le risque de rechute au niveau du sein traité (2 vs 9 % en l absence de RT, p < 0,0001), soit 21 rechutes évitées. Mais cela ne se traduit par aucune différence significative sur le taux de mastectomie (2 vs 4 %), le temps jusqu à progression locorégionale, la survie spécifique (98 vs 96 %) ou la SG. Là encore, l applicabilité de ces résultats en pratique courante doit faire l objet d une grande prudence ; la méta-analyse d Oxford nous a enseigné qu il faut

2 480 Tableau 1. Traitement locorégional GGS Rechute Survie ONCOLOGIE Krag 505 Giuliano CRA 506 Cote CRA 504 Hughes Curage vs surveillance, si GGS négatif Rechute axillaire, 0,1vs0,3% SG idem (p = 0,117) 891 Curage vs surveillance, si GGS positif 0,5 vs 0,9 % SSP et SG, idem (p = 0,14) IHC, GGS positif vs négatif NA SG idem (p = 0,53) 631 Après tumorectomie, RT vs TAM RT 2 vs 9 % S spécifique et SG idem 15 ans de recul pour observer le bénéfice en survie d un meilleur contrôle local lié à la RT mammaire On peut aussi regretter l absence de données sur l impact psychologique pour les femmes de la connaissance d un surrisque de rechute locale et de la prise en charge de celle-ci. Enfin, cette attitude peut paraître contradictoire dans une période où s impose l idée que les patientes âgées doivent bénéficier des mêmes chances de guérison que les femmes plus jeunes. Traitements médicaux adjuvants Plutôt que des traitements euxmêmes, c est des facteurs pronostiques et prédictifs de réponse qu il a été débattu lors de cette session de l ASCO (Tableau 2). L association des facteurs clinicopathologiques classiques (âge, taille, grade) à la signature Oncotype Dx (RSPC) chez des patientes RE+ traitées dans les études B-14 et ATAC permet d affiner la valeur pronostique du groupe intermédiaire d Oncotype Dx (18 < RS < 31) et réduit ainsi de plus de 30 % le taux de score intermédiaire (18 vs 26 %) (Abstract 509). L existence de variants génotypiques des enzymes impliquées dans le métabolisme du TAM, en particulier CYP2D6, est évoquée pour expliquer la variabilité d efficacité du TAM. Cependant, sur 747 patientes incluses dans l étude TEAM, la SSP n est pas corrélée à l existence de variants de CYP2D6 mais à l existence de certains polymorphismes de UGT2B15 ainsi que d ER-1 (estrogen-receptor-1) (Abstract 510). Le bénéfice de l hormonothérapie par inhibiteur d aromatase (IA) est-il influencé par la masse adipeuse estimée à partir de l indice de masse corporelle (IMC)? Cette question est explorée par une analyse rétrospective portant sur patientes préménopausées traitées dans l étude ABCSG 12 (goséréline + anastrozole vs goséréline + TAM). L IMC était normal chez 64 % des patientes et 33 % étaient en surpoids. En cas d IMC 25, la survie à cinq ans est inférieure sous anastrozole par rapport au TAM (SSP : HR = 1,60, p = 0,023 ; SG : HR = 2,14, p = 0,012). Cette influence de l IMC n est pas retrouvée avec le TAM (Abstract 512). La corrélation entre l activité aromatase et l importance de la masse adipeuse semble pouvoir expliquer le moindre bénéfice des IA en cas de surpoids et l absence d impact de l IMC pour les patientes sous TAM. Cellules tumorales circulantes (CTC) La place des CTC dans l arsenal des facteurs pronostiques a fait l objet d un Clinical Science Symposium. Selon l étude rétrospective du MD Anderson (Abstract 1000), la valeur pronostique de survenue d une évolution métastatique des CTC (positivité si 5CTC/7,5ml)varie selon le sous-type de la tumeur primitive (significative pour les cancers RH+ et HER2, mais surtout pour les cancers triple-négatifs [TN]). En revanche, cet effet disparaît pour les cancers HER2+ dès lors qu ils bénéficient d un traitement par trastuzumab. La corrélation est plus forte en cas de métastases osseuses. Une étude prospective (Abstract 1001) évaluait en parallèle les CTC et le dosage du CA (marqueur tumoral proche du CA 15-3, et comme lui issu de la glycoprotéine transmembranaire MUC1) Tableau 2. Traitements médicaux adjuvants Facteurs prédictifs/réponse à l hormonothérapie Tang 509 Dezentje 510 Pfeiler Oncotype DX + facteurs clinicopathologiques Réduction du taux de scores intermédiaires 747 Facteurs prédictifs Bénéfice TAM CYP2D6 : non UGT2B15 et ER-1 : oui Efficacité IA vs TAM, selon IMC SSP inférieure, si IMC > 25 (p = 0,012)

3 481 comme facteur prédictif de survie sous chimiothérapie en phase métastatique (élevé dans 82 % des cas dans cette série). La présence initiale de CTC influence la survie (SSP et SG) contrairement au taux de CA En revanche, si on considère les variations entre la mesure initiale et celle effectuée après trois à quatre semaines de traitement, le taux de CA est corrélé de façon statistiquement plus puissante que les CTC avec la SSP et la SG (Tableau 3). En situation adjuvante, l étude SUCCESS, sur une série prospective de patientes, retrouve la présence de CTC ( 2/ml) dans, respectivement, 9,4 % des cas avant chimiothérapie associant anthracyclines et taxanes et 8,7 % après celle-ci (Abstract 1003). La présence de CTC avant chimiothérapie est corrélée à une réduction significative à la fois de la SSP à trois ans (84,2 vs 94,1 %, p <0,001)etdelaSG (p = 0,003), alors que la persistance de CTC après chimiothérapie entraîne une réduction de la SSP (0,004) sans impact significatif sur la SG. Enfin, une étude portant sur les micrométastases médullaires (obtenues à partir d une BOM pratiquée lors de la chirurgie mammaire) montre que la présence de cellules tumorales en nombre supérieur à 30/ml est prédictive du risque de métastases (six des 45 patientes étudiées : cinq cancers TN et un HER2+). De plus, il apparaît que l administration de zolédronate en postopératoire pendant deux ans est corrélée à la négativation des micrométastases médullaires dans 32 % des cas à un an et 24 % à deux ans (Abstract 1002). Chimiothérapie néoadjuvante (CNA) Un autre Clinical Science Symposium aétéconsacréauxfacteurs prédictifs d une réponse histologique complète (pcr) à la CNA (Tableau 4). H. Bonnefoi (Abstract 503) a présenté au nom de l EORTC les résultats d une étude évaluant l impact d une mutation de p53 sur la réponse à une CNA par anthracycline avec ou sans taxane (1 850 patientes randomisées pour six cycles entre FEC 100 ou docétaxel [DOC] + épirubicine [E]). Les résultats finaux ne confirment pas l hypothèse initiale (bénéfice attendu de 6 % sur la SSP d un schéma à base de taxanes). Une mutation de p53 a été identifiée dans 43,8 % des cas, mais n est pas prédictive d une meilleure efficacité du DOC (HR = 0,85, p =0,17).En revanche, l impact pronostique défavorable de la mutation de p53 est confirmé : à cinq ans pour la SSP (HR = 1,37, p = 0,0005) et la SG (HR = 1,8, p < 0,0001). Le German Breast Group (Abstract 501) a présenté la mise à jour d une analyse rétrospective de huit essais regroupant patientes traitées par CNA : l influence du type de chimiothérapie (anthracyclines, taxanes, capécitabine, trastuzumab), de son intensité et de sa durée est étudiée en fonction du type histologique. Au moins, quatre constatations ressortent de cette analyse : les cancers avec des récepteurs hormonaux positifs (RH+) bénéficient le plus des Tableau 3. Cellules tumorales circulantes CTC : facteur pronostic/prédictif Giordano 1000 Bardia 1001 Rack 1003 Greenberg CTC et pronostic d évolution métastatique Surtout si RH+/HER2 et pour métastases osseuses 112 CTC et CA : Avant chimiothérapie : CTC oui/ca non-régressions pronostic/ssp et SG sous chimiothérapie : CA > CTC CTC avant/après chimiothérapie Avant : HR SSP, p <10 4 /HR SG, p =0,003 adjuvante Après : HR SSP, p = 0,004/HR SG, p =0,14 37 CTC et zolédronate adjuvant CTC > 30/ml prédictif du risque de métastases 32 et 24 % négativation CTC à 1 et 2 ans Tableau 4. Chimiothérapie néoadjuavante Facteur prédictif de réponse à la CNA Bonnefoi 503 Von Minckwitz 501 Martin Mutation p53 Impact défavorable sur SSP et SG à 5 ans Pas d impact sur taux de pcr Type, durée, intensité Chimiothérapie longue, bénéfique si RH+ de chimiothérapie Ant/Tax haute dose, bénéfique si TN Ant, bénéfique si HER2 204 RE/TOP2A HER2 4cyclesHerceptin suffisants si HER2+ RE /TOP2A normal réponse aux Ant TN bénéfice des Tax/résistance aux Ant TN : triple négatif ; Ant : anthracyclines ; Tax : taxanes.

4 482 ONCOLOGIE schémas plus prolongés (au moins six cycles) ; les schémas à base de taxanes à forte dose (supérieur à 400 mg/m 2 de DOC ou équivalent) sont plus favorables pour les cancers TN ; une dose élevée d anthracyclines (supérieure à 300 mg/m 2 de doxorubicine ou équivalent) est bénéfique pour les cancers HER2 ; une administration néoadjuvante de courte durée (quatre cycles) de trastuzumab dans les cancers HER2+ semble suffisante. Dans une analyse rétrospective sur 204 patientes, le GEICAM (Abstract 502) a évalué l impact de différents facteurs : expression de la protéine TOP2A, Ki67, RH, HER2 ainsi qu un profil génomique basé sur une technique de qrt-pcr (signature PAM50). Le statut RE /TOP2A non amplifié est prédictif d une réponse aux anthracyclines, alors que le bénéfice des taxanes est associé aux tumeurs de moins de 5 cm avec RE. Un bénéfice significatif du DOC n apparaît que pour les tumeurs TN/basales qui apparaissent résistantes aux anthracyclines. On remarquera que ces deux études remettent en cause le dogme prôné par l étude BCIRG 006 qui réduit le bénéfice des anthracyclines aux tumeurs HER2+ avec TOP2A amplifié (moins de 10 % des cancers du sein) et nous confortent quant au bénéfice des schémas séquentiels anthracyclines taxanes en (néo)adjuvant Cancer du sein métastatique Avant de présenter les résultats thérapeutiques, une brève synthèse de trois présentations (Abstracts 1007, CRA 1008 et 1009) est utile. Il s agit de l évaluation de la discordance du statut de RE, de RP et de HER2 entre la tumeur primitive et les métastases. Au total, plus de cas ont été étudiés. Une discordance du statut des RH est observée dans 30 à 40 % des cas (plus souvent pour les RP et plus souvent dans le sens d une négativation : tumeur primitive RH+ métastase RH ). La discordance de HER2 est plus rare (5 à 15 %, là encore plutôt dans le sens de la négativation). Environ six biopsies sont nécessaires pour qu une biopsie modifie la stratégie thérapeutique. Une étude rétrospective portant uniquement sur RE et RP montre que ces modifications ont un impact significatif sur la SG, avec une mortalité plus élevée en cas de négativation des récepteurs lors de la rechute (p < 0,0001). Ces résultats renforcent l argumentation en faveur d une biopsie des rechutes d un carcinome mammaire chaque fois qu elle est possible (Tableau 5). Cancers HER2 La seule présentation portant sur une molécule «innovante» (CRA 1004) rapportait les résultats d une étude de phase 3 (EMBRACE) qui évaluait, chez des patientes lourdement prétraitées, l efficacité du mésylate d éribuline. Cette molécule, extraite d une éponge marine, est un analogue synthétique de l halichondrine, inhibiteur des microtubules, moins neurotoxique que le paclitaxel. Deux études de phase 2 avaient évalué le taux de réponse à 10 % environ. Les 762 patientes de l étude EMBRACE avaient reçu en moyenne quatre lignes préalables de chimiothérapie, incluant anthracyclines et taxanes, et 73 % avaient reçu de la Capé. Cinquante pour cent des patientes avaient au moins deux sites métastatiques. La randomisation (schéma 2/1) se faisait entre l éribuline (1,3 mg/m 2 à j1 et à j8 toutes les trois semaines), et une chimiothérapie laissée au choix de l oncologue (vinorelbine, gemcitabine, Capé ). L objectif principal était la SG qui est améliorée de 2,5 mois (13,1 vs 10,6, p = 0,041) sans amélioration de la SSP après revue centralisée. L éribuline entraîne plus de neutropénies et de neuropathies périphériques (grades 3 4 : 8,2 vs 2 %). Cette molécule, globalement bien tolérée, apparaît comme une chance de traitement supplémentaire lorsqu une chimiothérapie est encore justifiée en situation de progression après plusieurs lignes de chimiothérapies. Le bénéfice du bévacizumab en première ligne métastatique sur le taux de réponse objective et la SSP a été démontré par trois grands essais (E2100, AVADO et RIBBON-1), mais aucun n a pu démontrer de bénéfice sur la SG. Une analyse poolée de ces essais (Abstract 1005), regroupant un total patientes, retrouve une survie identique que les patientes aient reçu le bévacizumab (26,7 mois) ou non (26,4 mois) [HR = 0,97, p = 0,56]. Lors de la progression après cette première ligne de traitement, la moitié des patientes des bras témoins avaient bénéficié du bévacizumab en cross-over, environ un quart d entre elles ont reçu au moins quatre lignes de Tableau 5. Variations RE/RP/HER2 entre tumeur primitive et métastase Récepteurs étudiés Amir 1007 Locatelli CRA 1008 Karlson RE/RP/HER2 RE/RP : 38,8 % discordance (RP > RE, perte > gain) HER2 : 5,8 % discordance (perte > gain) 255 RE/RP/HER2 sur métastases RE/RP : 48,6 % discordance (RP > RE, perte > gain) hépatiques HER2 : 13,9 % discordance (perte > gain) 12 % de changement de traitement pour discordance 679 RE et RP Discordance : RE 35 %, RP 43 % Impact/SG : surtout si positif négatif

5 483 Tableau 6. Chimiothérapies et thérapies ciblées en phase métastatique Twelves CRA 1004 O Shaughnessy 1005 Bergh LBA 1010 Crown LBA 1011 Miller 1012 Schémas de traitement Objectif principal Tolérance 762 Mésylate d éribuline vs chimiothérapie «classique» SG : 13,1 vs 10,6 mois, p = 0,041 Neutropénie, thrombopénie, neuropathie Chimio + bévacizumab vs SG : 26,7 vs 26,4 mois, p =0,97 NA chimiothérapie seule 593 Docétaxel + sunitinib vs SSP:8,6vs8,3mois,p = 0,265 Neutropénie, fatigue, docétaxel syndrome main pied 442 Capécitabine + sunitinib vs SSP:5,5vs5,9mois,p = 0,941 Neutropénie et thrombopénie, capécitabine Syndrome main pied, fatigue 37 TDM-1 + pertuzumab, phase 1b/2 9/37 réponses objectives Recommandation dose TDM-1=3,6mg/kg N/V : nausées/vomissements ; NA : non applicable ; DLT : dose limitante toxique. 1 DLT : thrombopénie de grade 4 N/V, diarrhée, dyspnée chimiothérapie et la survie postprogression est d environ 20 mois dans les trois études ; cela peut en partie expliquer l absence de bénéfice en SG ; ces résultats doivent néanmoins être pris en compte lors de nos choix thérapeutiques, en fonction de l objectif attendu du traitement. Lors de la dernière édition du SABCS 2009, l absence d efficacité de l association du sunitinib (SU) à la chimiothérapie avait déjà été soulignée. Les choses semblent définitivement claires avec la présentation de deux études randomisées de phase 3 qui comparaient, en première ligne métastatique, une chimiothérapie par DOC (Abstract LBA 1010) ou Capé (Abstract LBA 1011) aux mêmes chimiothérapies associées au SU (respectivement 593 et 442 patientes). La posologie des cytotoxiques était réduite (respectivement 25 et 20 %) dans les bras combinés. L objectif principal était une amélioration de 50 % de la SSP. Cet objectif n est pas atteint : 8,6 vs 8,3 mois pour SU DOC vs DOC (p =0,265) et 5,5 vs 5,9 mois pour SU Capé vs Capé (p = 0,941). La toxicité est nettement majorée en cas d association (asthénie, syndrome main pied, neuropathie, œdèmes, neutropénie, thrombopénie), et les arrêts de traitement plus fréquents. Ce type d inhibiteur d angiogenèse n estpasrecommandé,etleciblage spécifique du VEGF reste pour le moment la seule stratégie antiangiogénique qui semble efficace et bien tolérée en association à la chimiothérapie dans le cancer du sein métastatique. Cancers surexprimant HER2 Après échec du trastuzumab associé à la chimiothérapie, diverses stratégies thérapeutiques sont à l étude : changement de thérapie ciblée, changement de cytotoxique ou association de thérapies ciblées, éventuellement associée à une chimiothérapie. Cette dernière voie a été explorée dans une étude de phases 1 2 (Abstract 1012) associant pertuzumab et TDM-1 (trastuzumab + maytansine) chez 37 patientes lourdement prétraitées (23 évaluables). On observe 36 % de réponses objectives avec une bonne tolérance (pas de toxicité cardiaque). Une étude de phase 3 permettra de comparer ce type de stratégie à l association taxane trastuzumab (Tableau 6). Au total, pas d élément qui justifie de modifier nos référentiels de prise en charge des cancers du sein métastatiques, hormis la confirmation d un intérêt croissant pour une meilleure caractérisation des sites de rechute métastatique afin d optimiser le traitement. Déclaration de conflit d intérêt : l auteur déclare ne pas avoir de conflit d intérêt.