Cancer du sein. Traitements néo-adjuvants. Radiothérapie néo-adjuvante ou radio-chimiothérapie néo-adjuvante

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1 200 Oncologie (2004) 6: Springer 2004 DOI /s Cancer du sein. Traitements néo-adjuvants. Radiothérapie néo-adjuvante ou radio-chimiothérapie néo-adjuvante D. Serin, G. de Rauglaudre Institut Sainte Catherine, 1750, chemin du Lavarin, F Avignon, France Résumé : La radiothérapie exclusive est une technique éprouvée dont les indications sont aujourd hui exceptionnelles et réservées aux situations palliatives particulièrement chez les patientes âgées inopérables. La radio-chimiothérapie concomitante ou séquentielle est une technique éprouvée qui améliore le taux de réponse histologique et le taux de conservation mammaire particulièrement utile dans le traitement des cancers localement évolués ou inflammatoires. Cependant le taux des complications postopératoires et la médiocrité du résultat esthétique pondèrent l intérêt de cette technique. Il faudra reconsidérer cette technique si l hypothèse du relargage de facteurs de croissance par le geste chirurgical initial, source des récidives précoces, se trouve confirmée dans l avenir. Mots clés : Cancer du sein Cancer du sein localement avancé Cancer du sein inflammatoire Radiothérapie exclusive Radio-chimiothérapie séquentielle Radio-chimiothérapie concomitante Breast cancer. Neoadjuvant treatments. Neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant radiochemotherapy Abstract: Primary radiotherapy is efficient, but today this technique is reserved for palliative settings notably for old, fragile patients. Concomitant or sequential radiochemotherapy are two efficient tools to treat locally advanced or inflammatory breast cancers. Poor cosmetic results and the rate of surgical complications need too be very carefully considered when indicating these techniques. If the hypothesis of growth factor redistribution by initial surgery is confirmed in the future, this technique could constitute a very interesting means to lower the rate of early relapses. Keywords: Breast cancer Locally advanced breast cancer Inflammatory breast cancer Radical radiotherapy Concomitant radiochemotherapy Sequential radiochemotherapy Introduction Si la radiothérapie n avait pas sa place dans l intervention de Halsted, elle est devenue dès le tournant du siècle dernier une alternative à la chirurgie radicale. Elle avait alors pour objectif soit de rendre opérables les cancers localement avancés inopérables d emblée, on peut parler de radiothérapie néoadjuvante, soit de traiter de façon complète, radicale le cancer du sein on parle alors de radiothérapie radicale ou de radiothérapie exclusive. L efficacité de la radiothérapie exclusive fut confirmée par les nombreuses publications d équipes françaises et étrangères entre 1975 et Avec l apparition de la chimiothérapie première [16] dans le début des années 1970, la radiothérapie fut alors utilisée en complément d une chirurgie conservatrice mais dans de nombreux cas, devant une réponse complète clinique et/ou mammographique obtenue par la chimiothérapie néo-adjuvante, la radiothérapie fut chargée d assurer le contrôle locorégional définitif de la tumeur. Plus récemment l association radio-chimiothérapie concomitante ou séquentielle, néo-adjuvante a rendu plus fréquent et plus efficace le traitement chirurgical conservateur ou radical de tumeurs localement évoluées ou inopérables d emblée. L objet de cet exposé est de faire le point sur les données de la littérature concernant la radiothérapie première exclusive, de la radiochimiothérapie néo-adjuvante et d essayer de clarifier les indications de ces techniques. La radiothérapie exclusive Cette approche est aujourd hui tombée en désuétude. Les premiers radiothérapeutes ne manquaient pas d imagination pour traiter les cancers du sein dans les premières années du XX e siècle. La visite du Musée Béclère donne un aperçu de ces techniques : curiethérapie exclusive avec des aiguilles de radium, moule du sein en plâtre garni d aiguille de radium, séances interminables de radiothérapie conventionnelle, etc. Après cette période héroïque, de nombreux progrès ont été réalisés et la radiothérapie exclusive a l objet de nombreuses publications françaises par Calle [4], Pierquin [19], Sarrazin [22] ou étrangères par Harris [14] et Fletcher [7] entre autres.

2 Les indications La radiothérapie exclusive (Rtex) était essentiellement réalisée pour les tumeurs T2 > 3 centimètres, T3 et T4 a, b, c, d. Compte tenu d une pratique mammographique soit inexistante (avant 1950) soit très peu courante (entre 1950 et la fin des années 1960) la taille des tumeurs au moment du diagnostic était importante. En 1977 à la clinique Sainte Catherine, 75 % des tumeurs mesuraient plus de 3,5 cm. Cette taille tumorale nécessitait d avoir recours à une mastectomie ce qu un certain nombre de patientes refusaient et qui augmentait d autant la pratique de la Rtex. Tableau 1. Résultats historiques de la radiothérapie exclusive Auteur, Nombre SSR * Survie globale % de réc. locales institution, de patientes à 5/10 ans à 5/10 ans à 5/10 ans année (%) (%) (%) Pierquin, 177 (1961) T1 84/ T1 93/ T1 4,5/ Mondor, T2 79/ T2 84,5/ T2 7,5/ 1980 [19] T3 56/ T3 70/ T3 10/ Van Limbergen, 221 T1 86,3/86,4 Louvain, ( ) T2 85,4/80,5 67,7/39,7 17/19, [27] T3 70,1/70,1 Dubois, 186 T1 T1 60/40 T1 - Montpellier, ( ) T2 T2 76,8/60,8 T2 /24, [5] T3 T3 50/35,4 T3 /33,3 T4 28,1/10,9 T4 /53,1 Guedea, 164 Stade III Stade III Stade III Barcelone, ( ) 53 à 5 ans 43 à 5 ans 31 à 5 ans 1992 [13] 201 ORIGINAL Les doses Elles s exprimèrent successivement en Rœntgen, en rets, en Rads et enfin en Grays et centi Grays. Les doses de bases dans le volume mammaires comme dans les aires ganglionnaires n étaient jamais inférieures à 60 Gy et le complément de doses dans la tumeur était délivré fréquemment par curiethérapie au Radium et la dose délivrée était comprise entre 25 et 40 Gy ou équivalent. Ce n est que tardivement que les électrons ou l Iridium remplaça le Radium. Les résultats thérapeutiques étaient satisfaisants en terme de contrôle local et régional compte tenu de la taille des tumeurs traitées. Le tableau 1 rapporte les résultats de deux équipes françaises et de deux étrangères. Les résultats en survie sans récidives comme en survie globale correspondaient à l époque où ils ont été publiés à ceux des traitements radicaux quand ils pouvaient être pratiqués. Le taux important de récidive locale était une réalité qui constituait une limite au développement de la méthode. Les résultats esthétiques étaient en général médiocres, exceptionnellement bons et les complications immédiates et à moyen terme étaient très fréquentes. Epidermite exsudative, brûlure grave, fibrose, nécrose radique et plexite brachiale ont souvent été rencontrées et ont *SSR survie sans récidive grevé pendant l image de la radiothérapie d un caractère redoutable. Aujourd hui la radiothérapie exclusive a presque totalement disparu de l arsenal thérapeutique curatif. Il lui reste deux indications éventuelles : après hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène ou antiaromatase chez des patientes âgées ne pouvant ou ne voulant pas être opérées ; en situation palliative quand aucun autre traitement ne peut être réalisé. C est dans cette situation et particulièrement chez des patientes âgées fragiles où l on peut réaliser des protocoles de radiothérapie exclusive protractée comme le recommande Hery [15], Baillet [2] ou Rostom [20] en réalisant une séance de 6-6,5 Gy par semaine pendant 7 ou 8 semaines. La radio-chimiothérapie première ou néo-adjuvante La chimiothérapie première ou néoadjuvante fut décrite par Jacquillat en 1984 [16]. Rapidement Rouessé [21] appliqua l association de la chimiothérapie et de la radiothérapie au traitement des cancers du sein inflammatoire. Cette indication reste toujours d actualité hors protocole prospectif comme l a montré récemment l équipe marseillaise [26] en cas de cancer du sein inflammatoire. Deux types d associations ont été décrits et réalisés la radio-chimiothérapie séquentielle néo-adjuvante RCSna et la radio-chimiothérapie concomitante néo-adjuvante RCCna. Cette distinction était née du fait de la difficulté théorique d associer de façon concomitante l irradiation et les anthracyclines en raison du risque de radio sensibilisation [3, 8, 9, 17] liée à ces molécules. Aujourd hui ce risque n apparaît plus comme majeur et de nombreuses équipes ont associé des anthracyclines à la radiothérapie sans avoir de complications cutanées (résultats non publiés). D autre part l analyse de la littérature ne retrouve pas de différence de résultats entre la RCSna et la RCCna. Le rationnel de la RCCna Le rationnel de la RCCna s appuie sur des données de la littérature relativement ancienne que nous avons déjà publié [23]. Pour certains auteurs, la substitution des anthracyclines par la mitoxantrone permit de réaliser la RCCna avec une bonne tolérance cutanée et une très bonne efficacité [24, 25]. L introduction des fluoropyrimidines et du paclitaxel donné

3 202 toutes les 3 semaines en association avec la radiothérapie a été réalisée sur la base des données de la littérature [3] et de l expérience acquise en pathologie tumorale ORL [1]. Les principaux protocoles De nombreux protocoles ont été réalisés tous à base d anthracyclines, d épirubicine ou de mithoxantrone associés à du cyclophosphamide du 5 fluorouracile souvent donné en continu pour son pouvoir radio sensibilisant. Aujourd hui les études récentes publiées par Formenti [11] et Gerlach [12] confirment l intérêt de cette stratégie associant des taxanes hebdomadaires avec la radiothérapie. Nous rapportons ici sous formes de trois tableaux (tableaux 2 à 4), les résultats thérapeutiques de trois essais que nous avons menés depuis 1993 à l Institut Sainte Catherine. RCCNa 93 Six cycles de FNC (5 Fu mg/m 2 en perfusion continue sur 24/72h, Mithoxantrone 12 mg/m 2 J1, cyclophosphamide 500 mg/m 2 J1, J1-J21, 6 cycles) avec radiothérapie concomitante (sein 50 grays en 5 semaines et 25 fractions avec bolus de 15 Gy dans le volume tumoral en 5 séances, chaîne mammaire interne et sus claviculaire 50 Gy en 5 semaines et 25 fractions) suivie de chirurgie locorégionale +/ Tamoxifène si RH +. RCCNa 97 Trois cycles de 5 Fluorouracile (1 g/m 2 /24 h/72 h en perfusion continue) paclitaxel Taxol (175 mg/m 2 ) toutes les 3 semaines + radiothérapie concomitante (identique à RCC 93) suivie de 3 cycles de FEC 100 (5 fluorouracile 500 mg/m 2, épirubicine 100 mg/m 2, cyclophosphamide 500 mg/m 2 toutes les 3 semaines) suivi de chirurgie locorégionale (4 à 6 semaines plus tard) +/ tamoxifène si RH+. RCCNa 99 Trois cycles de 5 Fu toutes les 3 semaines - Taxol hebdomadaire + radiothérapie concomitante (identique à RCC 93 et 97) suivie de Tableau 2. Résultats concernant la réponse histologique de la tumeur pt pt 17/42 40,5 % 12/23 52,2 % 4/35 11,4 % pt + 24/42 57,1 % 11/23 47,8 % 31/35 88,6 % ptis 2/11 pt1a 3/42 2/23 2/35 pt1b 2/42 2/23 2/35 pt1c 10/42 11/35 pt2 7/42 4/23 14/35 pt3 2/24 1/23 2/35 Tableau 3. Types de chirurgie réalisée Mastectomie 6/42 14,3 % 5/23 21,7 % 7/35 20 % Traitement conservateur 40/42 83,3 % 17/23 73,9 % 28/35 80,0 % Pas de chirurgie 1/42 2,4 % 1/23 4,4 % 6 Mastectomie de rattrapage 3/40 Tableau 4. Résultats anatomopathologiques de la pièce opératoire après RCC pt pn pt pn 3/19 15 % 6/14 43 % 3/33 9 % pt pn+ 4/19 pt+ pn- 5/19 3/14 pt+ pn+ 7/19 5/14 Tableau 5. Évolution locorégionale et métastatique recul médian recul médian recul médian > 85 mois > 55 mois > 19 mois Récidives 24/42 57,1 % 7/23 30,4 % 5/35 14,3 % R. locale isolée 1/42 2/42 avec M+ 6 à 18 mois = tard R. régionale isolée R. LR isolée 1/35 R. LR + métastatique 8/42 2/23 R. Méta. isolée 15/42 3/23 4/35 R. controlatérales 2/23 Mastectomie de rattrapage 3/ chirurgie locorégionale suivi de 3 cycles de FEC 100 +/ tamoxifène si RH+. Dans nos deux essais de 1993 et de 1997, le taux de réponse histologique complet est particulièrement important. Il intervient directement sur le contrôle local comme on le lit dans le tableau 5. Le taux de conservation mammaire est comparable à ceux retrouvés en cas de chimiothérapie

4 203 Tableau 6. Complications postopératoires après RCCna Bibliographie néo-adjuvante mais le taux de récidive locale apparaît moindre [18]. La stérilisation de la tumeur et des ganglions axillaires représente le véritable bénéfice de la RCC néoadjuvante susceptible d influer sur le pronostic vital des patientes. La quantification de la valeur pronostique réelle de cette stérilisation locorégionale n est pas claire et demande à être étudiée sur le long terme. Les récidives locales isolées témoin d une absence de contrôle sont très faibles et sont un des bénéfices de l association de la RCCna (Tableau 6). Une patiente sur quatre a des complications postopératoires qui obèrent la qualité de vie des patientes. Elles sont aujourd hui un frein à l élargissement des indications pour les tumeurs de plus petite taille. Peut-on actuellement essayer de préciser les indications de la radio-chimiothérapie concomitante néo-adjuvante dans le traitement du cancer du sein en pratique quotidienne? Tant que la supériorité de la RCC néo-adjuvante n est pas démontrée en termes de survie globale ou sans récidive il est logique de s interroger sur la légitimité de cette technique hors essai prospectif. Grâce à la chimiothérapie néoadjuvante, l objectif de la conservation mammaire en cas de T2 > 3 cm-t3 est déjà atteint avec des résultats esthétiques satisfaisants dans 70 à 80 % des cas. Dans ce domaine nous ne considérons pas que la RCC néoadjuvante apporte beaucoup plus d autant que la qualité esthétique est sensiblement moins bonne et que le taux de complications post-opératoires Hématome, abcès, lymphorrhée persistantes 12/42 28,6 % Non précisé 7/35 20 % immédiates ou différées est relativement important. Il faudrait donc une forte demande de la patiente confrontée à une tumeur de très grande taille pour envisager l application de la RCC néo-adjuvante. Les tumeurs T4a, T4b, T4c sont des candidates potentielles à cette approche si la chirurgie première est irréalisable ou refusée par la patiente. Par contre nous ferons nôtre les conclusions de Tubiana-Mathieu [26] qui propose la RCC néo-adjuvante dans les cas de cancer du sein inflammatoire hors protocole prospectif. Une évolution possible de notre technique consisterait à baisser la dose d irradiation délivrée au niveau du boost tumoral pour atteindre 10 Gy au lieu de 20 Gy en 5 fractions afin d améliorer la qualité du résultat esthétique sans diminuer le taux de réponse histologique et de se rapprocher en cela de ceux de Formenti [10]. Conclusion La radiothérapie exclusive comme la radio-chimiothérapie concomitante néo-adjuvante ont des indications très restreintes à l heure actuelle. Elles font partie de l arsenal thérapeutique et peuvent rendre des services dans des situations particulières. Si l hypothèse, formulée il y a plus de trente ans par Fischer [6], d un relargage de facteurs de croissance lors du geste chirurgical initial expliquant les métastases précoces alors cette technique pourrait être promue sur le devant de la scène, mais alors il faudra alors améliorer les conditions de sa réalisation pour minimiser les complications postopératoires et optimiser la qualité des résultats esthétiques. 1. Al-Saraf M, et al. (1998) Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer Phase III randomized Intergroup J Clin Oncol 16: Baillet F, et al. (1990) The use of a specific fractionnation in the treatment of breast cancer: a randomized study of 230 patients. Int J Radiation Oncology Biol Phys 19: Bellon J, et al. (2000) Concurent radiation therapy and paclitaxel or docetaxel chemotherapy in high-risk breast cancer. 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5 Jacquillat C, et al. (1984) Cancer du sein : chimiothérapie précédant le traitement loco-régional avec extension des indications du traitement conservateur. Bulletin du cancer 71: Lingos T, et al. (1991) Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: Mauriac L, et al. (1999) Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124 months median follow up. Annals Oncol 10: Pierquin B, et al. (1980) Radical Radiation therapy of breast cancer. Int J Radiation oncol Biol Phys 6: Rostom AY, et al. (1987) Once weekly irradiation in breast cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 13: Rouëssé J, et al. (1987) Chimiothérapie première dans le traitement des cancers du sein inflammatoires. La Presse Médicale 16 (10): Sarrazin D, et al. (1984) Conservative treatment versus mastectomy in breast cancer tumors with microscopic diameter of 20 millimetres or less. The experience of the Institute Gustave Roussy. Cancer 53: Serin D, et al. (1996) Radiochimiothérapie concomitante et cancer du sein. In : Blackwell A (ed) Radiochimiothérapie concomitante, Paris, pp Testez vous Serin D, et al. (1997) Traitement adjuvant des cancers du sein par radiochimiothérapie concomitante : étude de faisabilité d une nouvelle alternative stratégique dans les stades I et II. Bull Cancer 84 (3): Serin D, et al. (1998) Protocole de traitement du cancer du sein localement évolué par radiochimiothérapie concomitante néoadjuvante 5 FU-Taxol-FEC RT chirurgie. Bulletin du cancer 85 (5): 420 (abst. n 64) 26. Tubiana-Mathieu N, et al. (2001) Chemotherapy and concomitant irradiation in inflammatory Breast cancer. Anti Cancer Research 21: Van Limbergen E, et al. (1990) Local control of operable breast cancer after radiotherapy alone. Eur J Cancer 26 (6): Question 1 : Il n y a plus de place en 2004 pour la radiothérapie exclusive dans le traitement locorégional du cancer du sein : A. Vrai B. Faux Question 2 : Le gain attendu de la RCC néo-adjuvante est : A. La survie globale B. La survie sans récidive C. Le taux de conservation mammaire Question 3 : Il n y a pas de place pour les taxanes dans la RC néo-adjuvante A. Vrai B. Faux Réponses : Question 1 : B, Commentaires : il y a toujours une place en traitement palliatif des cancers du sein inopérables ; Question 2 : B; Question 3 : B, Commentaires : les taxanes sont bien tolérés et augmentent l efficacité thérapeutique par leur effet radiosensibilisant