Traitements neoadjuvants dans les cancers du sein Sylvie Giacche6 Centre des maladies du sein Hôpital saint Louis

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1 Lire l ar)cle de wang lopez naboltz 2015 Traitements neoadjuvants dans les cancers du sein Sylvie Giacche6 Centre des maladies du sein Hôpital saint Louis

2 Tumeurs localement avancées Tumeurs non accessible à un traitement chirurgical d emblée Deux présentations Cancer du sein localement avancé «négligé» T4: extension à la peau, à la paroi thoracique Cancer du sein inflammatoire

3 Tumeurs localement avancées Tumeurs dont le traitement chirurgical initial ne peut être conservateur Tumeurs > 5 cm: T3 «Gros T2» T4: extension à la peau, à la paroi thoracique Traitement néoadjuvant (chimiothérapie et /ou hormonothérapie)

4 Chimiothérapie néoadjuvante Impact favorable de la chimiothérapie dans ces situations a conduit à traitement des cancers du sein à un stade plus précoce

5 BUT Augmenter la survie sans progression et / ou la survie globale Augmenter le taux de conservation mammaire

6 Evaluation de la réponse à la chimiothérapie néoajuvante Réponses cliniques difficiles à évaluer et difficilement comparables d une étude à une autre Mammographie + échographie IRM +++ valeur prédictive d une réponse histologique semble mauvaise (30 % de faux negatifs) Pet scan +++: réponse métabolique (variation du SUV max)

7 Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante Réponse complète histologique (pcr) Différentes évaluations de la réponse histologique comparaisons difficiles Plupart des «anciennes»études Réponse au niveau du sein, pas au niveau des ganglions

8 LES ÉTUDES

9 Métaanalyse de 9 essais randomisés comparant chimiothérapie néoadjuvante vs CT adjuvante Série Pts Stades RCC (%) p CR (%) Suivi Semiglazov 137/134 T1-3 N Mauriac 134/138 T2-3,N ND 10 Scholl 191/190 T2-3,N ND 8.5 (54 M) Scholl 207/207 T2-3, N ND 105 M Powles 105/107 T1-4,N % 5 Makris 309 T0 4, N % 48 m Avril 272 T2-3, N ND 124m Van der Hage (EORTC) Wolmark NSABPB18 350/348 T1c-T4b,N0- N /763 T1-T3, N0-N % 5 D. Mauri, et al: Neoadjuvant versus Adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis. JNCI, 97, 3, 2005 RCC: reponse clinique complète, pcr: reponse histologique complète

10 Métaanalyse Resultats Pas d avantage en survie sans progression ni survie globale La chimiothérapie néoadjuvante est associée avec un risque augmenté de rechute locale surtout si traitement local par radiothérapie exclusive Hétérogénéité des taux de réponses complètes cliniques (7-65 %) des taux de réponse histologiques (4-29 %) D. Mauri, et al: JNCI, 97, 3, 2005

11 Les grands essais NSABP B18 et B27

12 Les grands essais NSABP B18 et B27 NSABP B18 (1523 ptes) Chirurgie suivie de AC X4 VS ACX4 suivi de chirurgie Réponse complète histologique (RCH ou pcr) = 13 % NSABP B25 (718 VS 1490 ptes) AC X4 + Taxotere suivi de chirurgie (718 ) VS ACX4 suivi de chirurgie puis Taxotere (1490) pcr = 25 %vs 13 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes < 50 ans

13 NSABP: réponse histologique 9 % de réponse histologique complète 4 % avec in situ résiduel sans tumeur infiltrante = 13 % de pcr Nombre de patientes N-: 41 % (bras neoadj) vs 57 % (bras adj) (p< 0.05)

14 Actualisation des donnés à 9 ans Survie sans progression Survie Globale Néoadjuvant Adjuvant Néoadjuvant Adjuvant 49 ans 55 % 46 % 71 % 65 % > 50 ans 56 % 60 % 67 % 75 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes > 50 ans Wolmark N et al; JNCI, 2001, 30:

15 Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, , 2008

16 Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27) Rastogi, P. P. et et al. al. J Clin J Clin Oncol; 26: ,2008,2008

17 Néoadjuvant vs adjuvant Ce que nous avions appris 1 3 mois Préop (anthracyclines) = 3 mois Postop (anthracyclines) 2 La réponse histologique Peut être un facteurprédictif de survie++ Réponse complète histologique Utilisation de nouvelles molécules pour obtenir plus de réponses histologiques complètes

18 NASBP B-27 : Modalités Thérapeutiques Cancer du Sein opérable Randomisation AC x 4 Tam X 5 Ans AC x 4 Tam X 5 Ans AC x 4 Tam X Ans Chirurgie Docetaxel x 4 Chirurgie Chirurgie Docetaxel x 4 I II III

19 NSABP B-27 : Réponse pathologique (pcr) 30% 20% 10% 0 Pas de Tumeur 9.8% 3.9% AC (1 492 pts) p < % 25.6% Non-Invasif AC 18.7% 6.9% Taxotere (718 pts) Bear H: San Antonio, 2001

20 NSABP B-27 : Ganglions Positifs 80% 60% 40% 48.5% p < % 20% 0 AC (1 492 pts) AC Taxotere (718 pts)

21 NSABP B-27 : Chirurgie Conservatrice 80% 60% 40% p = % 63% 20% 0 AC (1 492 pts) AC Taxotere (718 pts)

22 Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 et B-27 Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, , 2008

23 NSABP B-27: Conclusion En préopératoire, l addition de Taxotère après chimiothérapie par Doxorubicine-Endoxan réduit de façon significative l incidence de rechute locale. (p : 0,0034). n affecte pas la la survie sans metastases ni la survie globale, La survie sans rechute semble améliorée chez les patientes ayant une réponse clinique partielle après Doxorubicine- Endoxan et qui reçoivent 4 cures de chimiothérapie avec du Taxotère (p : 0, 007) Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13): Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):

24 En 2017, Pourquoi la chimiothérapie néoadjuvante, pour qui? Tester la sensibilité à la chimiothérapie en temps réel (clinique, histologique) et mieux connaître la biologie de la tumeur PermeFre une chirurgie conservatrice (conserva)on mammaire ini)alement impossible ou améliora)on du résultat esthé)que final) Tester de nouvelles molécules et de nouvelles associa)ons avec des réponses plus rapides (et à moindre coût) qu en adjuvant

25 Définition Réponse complète histologique Absence de cancer infiltrant dans le sein et dans les ganglions (persistance de carcinome in situ = pcr) Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384:164e72.

26 Le taux de RC histologique varie de façon importante en foncjon du type tumoral RCH (%) Luminal A (N=572) Luminal B (HER2-) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non-luminal) (N=281) (N=178) Triple-negaJve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):

27 RÉPONSE COMPLÈTE HISTOLOGIQUE = ÉLÉMENT PRÉDICTIF DE LA SURVIE À LONG TERME? «GOOD SURROGATE DE LA SURVIE» Le débat con)nue en 2017.

28 Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27) Rastogi, P. P. et et al. al. J Clin J Clin Oncol; 26: ,2008,2008

29 Prognostic impact of pathologic complete response (pcr) on disease-free survival (DFS) in 4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype. with luminal A luminal B, HER2 neg luminal B, HER2 pos HER2-posi)ve (nonluminal TN luminal B, HER2 neg von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:

30 Métaanalyse de 12 essais néoadjuvants BUT: pcr indicateur de survie Patricia Cortazar et al; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

31 Patricia Cortazar et am; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

32 ER+ HER TN Association between pcr and event-free survival, by breast cancer subtype pcr=pathological complete response. HR=hazard ratio. Patricia Cortazar ; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

33 Méta-analyse de la FDA La pcr: critère de jugement intermédiaire permet l enregistrement de nouvelles molécules thérapeu)ques

34 Chirurgie après chimiothérapie néoadjuvante

35 Chirurgie après la chimothérapie néoadjuvante La chimiothérapie néoadjuvante peut «permettre une chirurgie conservatrice» chez une patiente chez qui elle n était pas possible initialement... Repérage de la tumeur initiale.. Bonne appréciation tumorale initiale Eliminer une tumeur bifocale (IRM initiale, Pet scan) Etude ganglionnaire place du sentinelle Plutôt NON Pas de consensus..études

36 ExploraJon ganglionnaire après chimiothérapie Curage axillaire si envahissement inijal (prouvé ou non histologiquement) Chez les pajentes N0: Place du senjnelle? Plutôt NON mais si bonne explora)on axillaire (echographie axillaire avec cytoponc)on ou microbiopsie; pet scan..) possible Etudes en cours SenJnelle avant la chimiothérapie? études

37 RecommandaJons NCCN (explorajon axillaire après chimiothérapie)

38 RecommandaJons NCCN (explorajon axillaire après chimiothérapie)

39 RÉPONSE INITIALE À LA CHIMIOTHÉRAPIE GUIDE T-ELLE LE TRAITEMENT ULTÉRIEUR?

40 Essai Gepartrio Première Phase Seconde Phase Toutes les Patientes (2090 ptes)) TAC. 2 cycles pcr: 5,3 % vs 6 % Randomisation 4 (704) ou 6 (686) cycles de TAC 4 cycles de TAC (321 ptes) 4 cycles de navelbine + capecitabine (301 ptes) Evaluation finale / Chirurgie Von Minckwitz, JNCI, 100,. 2008

41 Essai Gepartrio (2) Répondeurs 4 TAC Répondeurs 6 TAC Non répondeurs 4 TAC Non répondeurs Navelbine xeloda Nombre PaJentes pcr 21 % 23 % 5,3 % 6 % Chirurgie conservatrice 67,5 % 68,5 % 184 (57 %) 180 (59,8 %)

42 Disease-free and overall survival in (A, B) responding, (C, D) nonresponding, and (E, F) all patients comparing response-guided with conventional chemotherapy. Répondeurs Non Répondeurs Tous les pajentes von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:

43 Forest plot for disease-free survival comparing response-guided with conventional chemotherapy in subgroups. von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:

44 Conclusion Ø 1) Chez les non répondeurs, pas d intérêt des nouvelles molécules. Ø Chez les répondeurs, pas d effet d addition de cures..de 8 cures/ 6 cures Ø 2) Meilleure DFS quand changement de traitement (intensification et changement de molécules). Ø Cette approche bénéficie plus aux patientes ayant un KS RH+ Ø Stratégie???va changer

45 Maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante? Intérêt d une chimiothérapie «adjuvante» après chimiothérapie néo-adjuvante si maladie résiduelle (N+)? Peu de données

46 Chimiothérapie «adjuvante» après chimiothérapie néo-adjuvante, Etude MD anderson, 193 ptes traités par vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (VAC, 3 cures); 12 % de pcr. Si tumeur résiduelle > 1 cm 3 PFS et OS «tendance Vinblastine, metho,» à 5-FU; être plus élevé avec VMF 5 (non cures significatif) VAC 5 cures Thomas E. et al, JCO,22, 2004,

47 Chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein HER2+++

48 Rôle du Trastuzumab en néoadjuvant Nombreuse études de phases II, avec des taux de pcr entre 18 et 47%

49 EvaluaJon du Trastuzumab en néoadjuvant, Premier essai phase II randomisé 164 patientes HER cures de Taxol (225 mg/m2 en perfusion de 24 heures) suivies de 4 cures de FEC 60 avec ou sans Herceptin hebdomadaire pendant 24 semaines. L essai a été arrêté précocement par le comité de surveillance après l inclusion de 42 patientes du fait de la supériorité du bras avec Trastuzumab Disease-free survival of randomized study populajon (100%vs 85 %). pcr: 25 % groupe chimio seule pcr: 67 % groupe chimio + Hercep)ne Buzdar et al. Clin Cancer Res, 2007, 13 (1): 228.

50 Etude NOAH HER2-posiJve LABC (IHC3+ or FISH+) HER2-negaJve LABC (IHC 0/1+) H+AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles H+T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles H /3sem x 4 cycles + CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie H poursuivi /3sem jusqu à 52 sem AT: Doxorubicine 60 mg/m2 + PACLITAXEL 150 mg/m2 J1-J21 qw3 T: PACLITAXEL 175 mg/m2 J1-J21 qw4 H: TRASTUZUMAB a Les pa)entes RH+ recevront du tamoxifène en adjuvant Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

51 Etude NOAH Réponse complète pathologique en ITT % de pajents p=0,002 43% p=0,029 23% 17% Avec H Sans H HER2 posijf HER2 négajf Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

52 Etude NOAH Médiane de suivi: 3 ans Survie sans événements Survie globale Probabilité de SSE 1.00 H + CT Probabilité de SG 1.00 H + CT CT 0.50 CT Mois Mois Pts Evèn emen ts H + CT CT HR 95% CI p H + CT Pts Evèn eme nts CT HR 95% CI p Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

53 Figure 2. Event-free survival (A) and overall survival Luca Gianni et al, Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel null, HER2-negative cohort; Volume 15, Issue 6, 2014,

54 Taux de conservajon mammaire chez les pajentes ayant un cancer du sein localement avancé HER++ Pa)entes traitées Cancer du sein HER2+++ p Avec Traztuzumab N: 115 Sans Traztuzumab N: 113 Chirurgie 96 (83%) 88 (78%) Chirurgie conservatrice 22 (23%, 95% CI15 33) 11 (13%, 95% CI6 21) - Mastectomy 74 (77%, 95% CI 67 85) 77 (88%, 95% CI 79 94) Semiglazov V, 1. Eur J Surg Oncol Oct;37(10):

55 Rémagus Recherche des facteurs prédicjfs de la réponse histologique complète pa)entes (120 HER2+++) ayant un cancer du sein de stade II à IV traitées par une chimiothérapie néoadjuvante par ECT +/-Celcoxib (HER -), +/- Hercep)ne (HER2+) Taux de réponse complète histologique (sein et ganglions): 19 % sans Traztuzumab 26 % avec Traztuzumab Pierga et al, Breast Cancer Res treat, 2010

56 Facteurs pronosjques Chez les pa)entes ayant une tumeur ER+, HER2 neg Taille tumorale plus pe)te (T2vs T3) Expression des récepteurs à la progesterone (PgR) pcr. Chez les ptes ayant une tumeur HER2 +++ neoadjuvant trastuzumab pas associé avec un bénéfice de la DFS. pcr axillaire est le seul facteur pronos)c associé avec la DFS: [HR : 0.44, 95% CI = , p = 0.035] DFS et OS sont plus élevé chez les HER2 +++ que les HER2 neg (HR = 0.58 [ ], p = 0.021).

57 Rémagus : DFS A= ER+vsER-; B: PgR+vs PgR-; C: HER2+vs HER A" B" C" log rank test, p= log rank test, p= log rank test, p= ER neg(n=123) HR=1 ER pos(n=203) HR=1 [0.66 ; 1.50] 0.2 PR neg(n=184) HR=1 PR pos(n=138) HR=0.61 [0.40 ; 0.93] 0.2 HER2 neg(n=209) HR=1 HER2 pos(n=117) HR=0.62 [0.40 ; 0.97] number at risk months number at risk months number at risk months S.Giacchep, european journal of cancer 2017

58 Trastuzumab et anthracyclines U)lisa)on conjointe d anthracycline et de Trastuzumab dans les grandes études de néoadjuvant chez les pa)entes HER2+++, toxicité cardiaque «acceptable» CeFe associa)on reste «douteuse» quant à son inocuité Analyse rétrospec)ve des 583 pa)entes ayant reçu des anthracyclines avec Trastuzumab (T) (3 essais de néoadjuvant) Apprecia)on du taux de toxicité cardiaque (variable linéaire ) Augmenta)on de la toxicité cardiaque (OR = 1,95, 95% CI 1,16-3,29) 44 évènements cardiaques groupe avec T vs 28 dans le groupe sans T Bozovic-Spasojevic ILancet Oncol Mar;12(3):209-11

59 Traitement néoadjuvant chez pajentes ayant un cancer du sein HER2+++ Double blocage? Trastuzumab + an) TK (Lapa)nib) Trastuzumab + pertuzumab

60 Voie de signalisajon HER2 Trastuzumab HER2/HER3 PTEN TORC2 Lapa)nib PI3K PIP 3 Akt PDK1 Tuberin Rheb Ras Raf MEK Erk Les traitements an)- HER2 comprennent des an)corps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire (trastuzumab) et des pe)tes molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapa)nib) TORC1 Rsk Baselga J et al. SABCS 2010

61 Neo-ALTTO CS HER2+ invasif opérable T > 2 cm (CS inflammatoire exclu) FEVG 50 % n = 450 Stra)fica)on : T 5 cm vs. T > 5 cm RE ou RP + vs. RE & RP n 0-1 vs. n 2 Chirurgie conservatrice ou non R A N D O M I S A T IO N lapatinib paclitaxel trastuzumab paclitaxel lapa)nib trastuzumab paclitaxel 6 sem + 12 sem C HI R U R GI E F E C X lapa)nib 52 semaines de traitement anj-her2 3 trastuzumab lapa)nib trastuzumab 34 sem Baselga J et al. Lancet Feb 18;379(9816):

62 Neo-ALTTO Efficacité pcr et tpcr % Réponse % p = % pcr p = % L T L + T n = 154 n = 149 n = 152 Réponse complète histologique L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pcr : pathologic complete response 20.0 % p = % p = % L T L + T n = 150* n = 145* n = 145* tpcr pcr locorégionale (totale) *A l exclusion de 15 pa)ents avec statut ganglionnaire non évaluable Baselga J et al. Lancet Feb 18;379(9816):

63 Survie neoalvo Kaplan-Meier curves for event-free survival and overall survival Event-free survival shown for the intention-to-treat population (A), those with hormone-receptor-negative disease (B), and those with hormone-receptor-positive disease (C). Overall survival Evandro de Azambuja ; Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response; The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 10, 2014,

64 NSABP B-41 : évaluajon du lapajnib en néo-adjuvant dans le cancer du sein HER2+ Tissus pour analyse des biomarqueurs Tissus pour analyse des biomarqueurs AC è wp + T Cancer du sein opérable HER ptes R AC è wp + L Chirurgie Trastuzumab pendant 1 an AC è wp + T + L T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wp = paclitaxel hebdomadaire Critères : pcr, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

65 NSABP B-41 : évaluajon du lapajnib en néoadjuvant dans le cancer du sein HER2+ (2) Critère de jugement principal Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non significa)ve) Critère secondaire pcr sein et ganglions : limite de la significa)vité 100 Taux de réponse histologique p = 0,056 Pourcentage p = 0,78 49,4 47,4 60,2 0 AC à wp + T (n = 176) wp = paclitaxel hebdomadaire AC à wp + L (n = 171) AC à wp + T + L (n = 117) ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

66 Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisajon HER2 AC monoclonal anj HER2 ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-HER3 Pertuzumab est un an)corps monoclonal humanisé, premier d une nouvelle classe de thérapie ciblée : Les inhibiteurs de dimérisajon HER2 En bloquant la dimérisa)on HER2, pertuzumab inhibe les voies de signalisa)on HER à l origine de la proliféra)on et de la survie des cellules tumorales. Pertuzumab empêche la forma)on du dimère HER2:HER3, Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: Augus et al. Cancer Cell 2002;2:

67 NeoSphere C Design de l étude Pa)ents avec CS HER2+ opérable ou localement avancé ou inflammatoire* Chimio-naïfs & tumeur primi)ve > 2 cm (n = 417) TH (n = 107) docetaxel + trastuzumab THP (n = 107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n = 107) trastuzumab + pertuzumab TP (n = 96) docetaxel + pertuzumab Schéma : /3 sem x 4 C H I R U R G I E FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 docetaxel /3 sem x 4 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 21 CS, cancer du sein; FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide *Localement avancé = T2 3, N2 3, M0 ou T4a c, tout N, M0; opérable = T2 3, N0 1, M0; inflammatoire = T4d, tout N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol Jan;13(1):25-32.

68 NeoSphere taux de pcr (ITT); (sein seul) p = p = p = pcr, % ± 95 % IC TH THP HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. Lancet oncology 2012

69 NeoSphere pcr et statut récepteurs hormonaux RE ou RP posijfs RE et RP négajfs pcr, % ± 95 % IC TH THP HP TP 30.0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol Jan;13(1):25-32.

70 A: Docetaxel + trastuzumab B: Docetaxel trastuzumab + pertuzumab C: trastuzumab + + pertuzumab D: Docetaxel + pertuzumab Neopshere DFS, survie Luca Gianni et al; Lancet Oncology; Volume 17, Issue 6, 2016,

71 Traitement néoadjuvant des cancers du sein triples négajfs Luminal A (N=572) 0 Luminal B (HER2-) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non-luminal) (N=281) (N=178) Triple-negaJve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):

72 Cancers du sein triple négajfs, chimiothérapie néoadjuvante

73 Pas de traitement de chimiothérapie standard CMF Taxanes Pla)nes (Silver DP JCO 2010), si muta)on BRCA1/ A2 Alkylants à forte dose (chimiothérapie dose dense SIM) Bevacizumab Inhibiteurs de PARP Inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1

74 Place du bevazucimab Cancer du sein TN: haut niveau intratumoral de VEGF Plus de VEGFA / aux non TN Les TN pourraient avoir une plus grande sensibilité aux inhibiteurs de l angiogénèse Linderholm et al, Ann Oncol, 20, 2009, André F. et al, Clin cancer res, 2009

75 Place du bevazucimab, deux essais phase III Harry D Bear;M.D; Ph D New england journal of médicine ; 2012 von Minckwitz G, HER2-nega)ve breast cancer. N Engl J Med Jan 26

76 Copy and paste your text content here, adjusting the font size to fit Locally advanced and inflammatory breast cancers Patients number Treatment SIM Regimen - Cyclophosphamide : 1.2g/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/ m 2 d1 - q2w, 6 cycles ECT regimen - Cyclophosphamide 750mg/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/m 2 d1, 4c - followed by 4c of docetaxel 100mg/m 2 - Q3w, 8 cycles Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy pcr was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes 138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses

77 Résultats SIM ECT Number pcr (%) Number pcr (%) p53 mutated (37%)* 39 9 (23%) wild type Triple negative 70 0 (0%) * (60%)* 58 1 (2%) 29 5 (17%) Others 95 8 (8%)* 67 5 (8%) * p< p= NS

78 DFS in triple negative patients In the SIM arm the high pcr rate of the TN is translated into a non significative increase of PFS (p = 0.006)++++ Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of the TN is significatively worse (p = 0,002).

79 Hormonothérapie néoadjuvante

80 Place de l hormonothérapie néoadjuvante Ø But: même que celui de la chimiothérapie Ø Le taux de RCH est plus faible dans les cancers luminaux que les cancers HER2+++ ou les cancers triple négatifs la RCH n est pas un bon élément d évaluation d efficacité de l hormonothérapie dans les cancers du sein luminaux

81 Critères de jugement efficacité

82 Hormonothérapie néoadjuvante Ø Réponse au niveau des marqueurs biologiques Diminution expression des récepteurs progestérone Diminution marqueurs de la prolifération Ø Les études ont comparé Tamoxifène aux anti aromatases (5 études, 1 métanalyse) Ø Réponse clinique et echo supèrieure avec IA Co`u PH, Bull cancer; 2017

83 Score Pepi = Score préopérajve endocrine prognosjc index Défini)on de réponse histo-biologique à l hormonothérapie néoadjuvante, à par)r d une étude comparant létrozole au tamoxifène Combinaison : Caractéris)ques tumorales (T et N) Bio: niveau RE et KI67 après traitement 3 classes selon score 0/1-3,/4-12 Ellis MJ et al: JNCI, 2008

84 QUELLE HORMONOTHERAPIE?

85 Etudes randomisées d hormonothérapie néoadjuvante avec Antiaromatases Nbre ptes Stades Réponse clinique Amélioration chirurgie Eirmann Ann oncol 2001 Smith, IMPACT JCO, 2001 Létrozole Tamoxifène Anastrozole Tamoxiféne Association T3-T4 55 % 36 % T3-T p <0.001 p NS Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003 Anastrozole Tamoxiféne Association T3-T p <0.048 ND Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003 Exemestane Tamoxifène T3-T4 88,6 51,3 p <51,3 38,7 10,8 Freedman et al Cancer treatment review, 2005

86 Fig. 1 Flow Chart. RCT: Randomized controlled trial, CT: Chemotherapy, HT Hormone therapy, AI: Aromatase inhibitor. Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis The Breast, 2015

87 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen Frederico Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis, The Breast, 2015

88 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis; The Breast, 2015

89 Antiaromatases standard de traitement chez femmes âgées ayant un cancer du sein non accessible à la chirurgie

90 Durée de l hormonothérapie néoadjuvante Analogie avec la chimiothérapie néoadjuvante Principaux essais d hormonothérapie néoadjuvante ont évalué des durée de traitement de 3 à 4 mois (16 semaines ) (1, 2) Durée plus longue augmentation de la réduction du volume tumoral (3) L hormonothérapie doit être prolongée au moins 3 mois ++. Mais aucune étude randomisée n a évaluée la durée optimale de l hormonothérapie ++ 1: Smith et al JCO 2005; 2: Ellis JNCI : Charehbili A, Cancer Treat Rev 2014

91 Comparaison hormonothérapie et chimiothérapie

92 Hormonothérapie ou chimiothérapie? (1) Comparaison directe entre chimiothérapie néoadjuvante et hormonothérapie néoadjuvante Trois essais randomisés: Une étude compara)ve a montré taux de réponse clinique et échographique et durée de réponse iden)que (120 ptes) mais plus de conserva)on mamaire dans le bras chimiothérapie(1) (1)Semiglazov et al, Cancer. 2007;110(2):244-54

93 Hormonothérapie ou chimiothérapie? (2) NeoCENT (étude de phase III comparant 6 cures de FEC 100 au Létrozole ) (2) 44 ptes randomisées; Taux iden)que de réponse objec)ve (23 vs 13) Changement du ki67 ds chaque groupe iden)que Taux conserva)on mammaire iden)que (2) Palmieri Cet al, Breast Cancer Res Treat, 2014 Dec;148(3):581-90

94 Hormonothérapie et thérapie ciblée Ciblage de la voie PI3K (évérolimus); cycle cellulaire (an) CDK4/6) Globalement résultats décevants notamment sur le taux de RCH Mais diminu)on du ki67 Hormonothérapie: Létrozole + Lapa)nib + trastuzumab : 21% pcr Wang-Lopez and Naboltz et al criccal review in oncology/hematology 2015 Rimawi et al J clin Oncol :

95 PerspecJves Evalua)on précoce et rapide des nouvelles op)ons thérapeu)ques IMPACT IMPORTANT SUR PROLIFERATION++ Marqueurs biologiques et analyses moléculaires

96 Conclusion L approche néoadjuvante de plus en plus u)lisée Réponse complète histologique est associée à une meilleure survie.selon le type histologique Permet de tester de nouvelles molécules et associa)ons..

97 Questions pratiques?? Ø Valeur des marges après chimiothérapie Ø Faut il encore faire un curage? (en l absence de ganglions palpables) Ø Valeur du ganglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante

98 Perspectives Ø Facteurs prédictifs «précoce» d une RCH (pet scan? Facteurs biologiques)

99 Conservation ou mammectomie??? La patiente a son mot à dire Hippocrate - 460