Cancer du pancréas exocrine

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1 Cancer du pancréas exocrine Dr David Malka Gustave Roussy Villejuif

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3 Incidence/Mortalité (IARC 2012) Incidence : cas/an Mortalité : cas/an Incidence Mortalité 1.GLOBOCAN 2012 (IARC) ( )

4 Histologie Adénocarcinome canalaire ( 90% des tumeurs du pancréas) Variantes histologiques Carcinome colloïde Carcinome en cellules en bague à chaton Carcinome indifférencié anaplasique Carcinome à cellules spumeuses Carcinome médullaire Carcinome de type lobulaire

5 Une forme particulière : la TIPMP = Tumeur Intracanalaire Papillaire et Mucineuse Pancréatique Lésion précancéreuse pancréatique Oncogenèse spécifique? Lésion privilégiée si CP familiaux? mucus

6 Oncogenèse Normal PanIN-1A,B PanIN-2 PanIN-3 Adénocarcinome HER2 EGFR Oncogène Suppresseur de tumeur LOH KRAS CDKN2A 9q TP53 17p BRCA2 SMAD4/DPC4 18q Télomérase K-RAS INK4A TP53 0 0(-35) DPC

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10 L armée des 12 singes 12 voies de signalisation-clé Mutations : 16/24 tumeurs Jones, S. et al. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science 2008;321:1801 6

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12 Sous-clones à l origine de métastases péritonéales viscérales (foie, poumons)

13 PanIN

14 L activation constitutive de KRAS suffit à initier le cancer du pancréas

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17 PanIN : un stroma croissant PanIN-1a PanIN-2 PanIN-1b PanIN-3

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25 Causes Ryan DP, et al. NEJM 2014;371:

26 Pronostic Sporadique (> 95%) prévention, dépistage, diagnostic précoce impossibles Comorbidité (80% : > 60 ans) traitement délicat Phénotype biologique agressif : Chimio- et radio-résistance AEG souvent majeure Diffusion rapide (CP non résécables : 85%)

27 Un cancer du sujet âgé, un pronostic sombre Age moyen au diagnostic Femmes : 73 ans Hommes : 68 ans Survie globale à 1 an et 5 ans Femmes : 24% 7% Hommes : 22% 5%

28 TRAITEMENT MEDICAL Diagnostic & bilan pré-thérapeutique Ictère, douleur, AEG ± stéatorrhée, diabète récent, grosse vésicule, Troisier, ascite, Trousseau, DIAGNOSTIC TDM spiralée ( CPRM) EXTENSION TDM spiralée ( TEP) Métastatique OPERABILITE Consultation anesthésie Inopérable RESECABILITE TDM spiralée Écho-endoscopie ( laparoscopie) (laparotomie : rare) Non résécable Biopsie / cytologie PANCREATECTOMIE

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30 CP résécables : traitement Traitement néo-adjuvant Chirurgie Traitement adjuvant

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32 CP résécables : traitement Traitement néo-adjuvant Chirurgie Traitement adjuvant

33 Traitements néo-adjuvants

34 Traitements néo-adjuvants

35 Traitements néo-adjuvants

36 CP résécables : traitement Traitement néo-adjuvant Chirurgie Traitement adjuvant

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38 Gemcitabine : mécanismes d action Pénétration intracellulaire hent1 hcnt3 Activation dck Nucléoside Phosphate Kinase Inactivation CDA DCTD 5 -NT

39 Survie selon expression hent1 : ESPAC-3

40 Survie selon expression hent1 : ESPAC-3 Greenhalf W, Ghaneh P, Neoptolemos JP et al,j Natl Cancer Inst Jan;106

41 hent1 : prometteur, mais Problème de disponibilité de l anticorps anti-hent1 : Ac souris Mackey RTOG, Série Franco-Belge, ESPAC Non commercialisé Ac lapin Ventana : Disponible à des fins de recherche mais étude C0-101 négative en métastatique et pas de comparaison directe avec l anticorps souris 1.Raponi M et al, ESMO 2012

42 CP localement avancés

43 Évaluation : non progression Évaluation : non progression Évaluation Évaluation Évaluation LAP 07 : chimiothérapie versus radiochimiothérapie (1) Étude de phase III intergroupe française et internationale Adénocarcinomes pancréatiques localement avancés non résécables R1 R2 Jusqu à progression Gemcitabine mg/m 2 /sem. x 3 (1 mois) Capécitabine mg/m 2 /j RT 54 Gy (5 x 1,8 Gy/j) Erlotinib avec GEM : 100 mg/j 150 mg/j en monothérapie (entretien) La Lettre du Cancérologue ASCO D'après Hammel P et al., abstr. LBA4003 actualisé

44 LAP 07 : chimiothérapie versus radiochimiothérapie (2) Étude fermée aux inclusions pour futilité en mars 2013 (449 inclus au lieu de 722 prévus, dont 269 analysables pour le critère principal : survie globale [2 e randomisation]) Survie globale (2 e randomisation) Total (n) Événements (n) Cens. Médiane (mois) CT (ref) ,4 RCT ,2 HR = 1,03 ; IC 95 : 0,79-1,34 ; p = 0,8295 Patients (n) La CT seule (sans erlotinib) demeure le standard de traitement des formes localement avancées la RCT représente une option possible La Lettre du Cancérologue ASCO D'après Hammel P et al., abstr. LBA4003 actualisé

45 CP non résécables : traitement médical CP métastatiques CP localement avancés

46 CP non résécables : palliation Traitement antalgique Médicamenteux ( morphiniques, co-antalgiques [AINS, ]) Bloc cœliaque percutané ou sous échoendoscopie : Morbidité non nulle Efficacité rapide mais inconstante Efficacité à long terme non démontrée supérieure aux morphiniques Radiothérapie : effet antalgique mal évalué, sans doute intéressant Enzymes pancréatiques gastro-protégés : effet antalgique non démontré

47 Prothèses

48 Gemcitabine : un standard modeste Toxicité supérieure (myélosuppression, enzymes hépatiques, nausées/vomissements) Bénéfice clinique (douleurs, anorexie, poids, état général) : 24% vs 5%, p = 0,002 AMM FDA : 1996 Burris HA et al. J Clin Oncol 1997;15:

49 mais des compétiteurs tous décevants N GEM vs RO (%) p SG (mois) p Abou-Alfa, GEM-Exatecan 6 vs 6 NS 6,2 vs 6,7 NS Rocha-Lima, GEM-Irinotecan 4 vs 16 < 0,05 6,6 vs 6,3 NS Oettle, GEM-Pemetrexed 9 vs 18 < 0,05 6,3 vs 6,2 NS Colucci, GEM-CDDP 9 vs 26 < 0,05 4,6 vs 6,9 NS Heinemann, GEM-CDDP 8 vs 10 NS 6,0 vs 7,5 NS Colucci, GEM-CDDP 10 vs 13 NS 8,3 vs 7,2 NS Louvet, GEMOX 17 vs 29 < 0,05 7,1 vs 9,0 NS Poplin, GEM 1500 FDR 5 vs 10 NS 4,9 vs 6,0 NS GEMOX 5 vs 9 NS 4,9 vs 5,9 NS Berlin, GEM-5FUb 6 vs 7 NS 5,4 vs 6,7 NS Riess, GEM-5FU-AF 7 vs 5 NS 6,2 vs 5,8 NS Herrmann, GEM-capecitabine 8 vs 10 NS 7,3 vs 8,4 NS Cunningham, GEM-capecitabine 12 vs 19 < 0,05 6,2 vs 7,1 NS Reni, CDDP-EPI-5FU-GEM 8 vs 38 < 0,05 21% vs 38% à 1 an < 0,05 Bramhall, GEM-Marimastat 11 vs 16 NS 5,4 vs 5,4 NS Van Cutsem, GEM-Tipifarnib 8 vs 6 NS 6,1 vs 6,4 NS Moore, BAY vs 1 NS 6,6 vs 3,7 < 0,05 Bramhall, Marimastat 26 vs 3 < 0,05 5,6 vs 3,6 < 0,05 Ueno, S-1 21 vs 13 < 0,05 9,7 vs 8,8 NS GEM-S-1 29 vs 13 < 0,05 10,1 vs 8,8 NS Poplin, CO-101 NR - 5,2 vs 6,0 NS

50 Mutations de gènes druggable

51 CP non résécables : agents ciblés Phase Patients Philip, ASCO Kindler, ASCO Moore, Kindler, ASCO R 139 Van Cutsem, * Cascinu, R 84 Kindler, Rougier, * Traitement RO (%) SSP (mois) SG (mois) GEM-cetuximab 7 3,5 6,4 GEM 7 3,0 5,9 GEM-BEV ,8 5,7 GEM-placebo 11 4,3 6,0 GEM-erlotinib 9 3,7 # 6,4 # GEM-placebo 8 3,5 6,0 GEM-BEV 10 -cetuximab 23 5,0 7,8 GEM-BEV 10 -erlotinib ,0 7,2 GEM-erlotinib-BEV ,6 # 7,1 GEM-erlotinib-placebo 9 3,6 6,0 GEM-cisplatine-cetuximab 17,5 3,4 7,5 GEM-cisplatine 12 4,2 7,8 GEM-axitinib 5 4,4 8,5 GEM-placebo 2 4,4 8,3 GEM-aflibercept NR 3,7 6,5 GEM-placebo NR 3,7 7,8 * 100% M+. # p < 0,05

52 FOLFIRINOX : le nouveau standard

53 FOLFIRINOX : le nouveau standard Phase III FNCLCC ACCORD 11 PRODIGE 4 ADK pancréas M+ 1 re ligne ans ECOG 0-1 Bilirubine < 1.5 N (n = 342) Stratification Centre ECOG (0 vs 1) Siège (tête vs autre) FOLFIRINOX Gemcitabine 1000 mg/m²/sem 30 mn 7 sem/8 puis 3 sem/4 6 mois Objectifs Principal : OS Secondaires : ORR, toxicité, PFS, QoL

54 FOLFIRINOX : le nouveau standard FOLFIRINOX (J1 = J15) Oxaliplatine 85 mg/m² 2h Irinotecan 180 mg/m² 90 mn Acide folinique 400 mg/m² 2h 5FU bolus 400 mg/m² 5FU 2400 mg/m² 46h 5FU bolus 400 mg/m 2 2h Oxaliplatine Leucovorine 5FU continu 85 mg/m mg/m mg/m 2 Irinotecan 2h 180 mg/m 2 1h30 46h

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58 FOLFIRINOX : le nouveau standard

59 FOLFIRINOX : le nouveau standard Dégradation définitive QoL à 6 mois : 31% vs 66% (HR, 0.47; 95% CI, 0.30 to 0.70; P<0.001) Nouveau standard pour ADK pancréas M+, PS 0-1, ( 75 ans), bilirubine < 1.5 N

60 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard

61 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard MPACT : gemcitabine versus nab-paclitaxel + gemcitabine (1) Phase III ADK pancréas M+ - 1 re ligne - KPS > 70 - Maladie mesurable - Bilirubine totale < LSN (n = 861) R 1:1 nab-paclitaxel 125 mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 + gemcitabine mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 Gemcitabine mg/m 2 i.v. hebdo 7 sem./8 puis 3 sem./4 Objectif principal : SG Objectifs secondaires : SSP et RO (RECIST) nab-paclitaxel = paclitaxel lié à des nanoparticules d albumine Transport intracellulaire facilité Concentrations intratumorales élevées

62 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard

63 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard

64 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard

65 Gemcitabine nab-paclitaxel : le 2 e nouveau standard

66 2 e ligne : phase III Phase III multicentrique (CONKO 003) : Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique (n = 46) Stratification : durée 1 re ligne, Karnofsky, stade tumoral SG (2 e ligne) SG Traitement p (sem) (sem) BSC ,0077 5FU-AF-Oxaliplatine p 0,0312 Arrêt prématuré (165 prévus) : BSC refusé par les centres Oettle ASCO 2005

67 2 e ligne : phase III Phase III multicentrique (CONKO 003) : LA/M+ (n = 165) Progressif sous GEM KPS > 60 5FU-AF (FF) OFF FF : 5FU 2000 mg/m²/24h AF 200 mg/m² en 30 min J1,8,15,22 OFF : FF + Oxaliplatine 85 mg/m² J8,22 J1=J43 Objectif principal : SG Pelzer ASCO 2008, A 4508

68 2 e ligne : phase III FF (n = 76) OFF (n = 84) p SSP (sem) ,012 SG (sem) ,014 Pelzer ASCO 2008, A 4508

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70 Recommandations CP 5% : génétique TDM ( échoendoscopie, coelioscopie, laparotomie) Résécable (10-15%) Localement avancé (30-35%) Métastatique (50%) Si ictère : drainage (endoscopique, trans-hépatique ou chirurgical) Patient opérable et CP potentiellement résécable Patient inopérable ou CP non résécable CHIRURGIE RCT PS 2 PS > 2 Soins de support (± RT ou alcoolisation cœliaque) CT adjuvante 6 mois Gemcitabine ou FU CT palliative FOLFIRINOX (si M+, 75 ans, OMS 0-1, bili < 1.5 LSN) Gemcitabine + nab-paclitaxel (si M+, OMS 0-1 (2), bili < LSN) Gemcitabine (si LA (?), OMS 2, > 75 ans et/ou bili > 1-1,5 LSN)