Places et modalités de la chimiothérapie

Transcription

1 Cancer du col utérin Places et modalités de la chimiothérapie Dr C. Lhommé DU, Nov 2014

2 Places du traitement médical? En situation métastatique/ récidives En néo adjuvant En association avec la radiothérapie En adjuvant THÈME DU DIAPORAMA 2

3 Phases II - Monothérapies Drogues Patientes TR % Ifosfamide Chlorambucil Vindésine Cisplatine Irinotecan FU Paclitaxel Melphalan De Vita, 2001 THÈME DU DIAPORAMA 3

4 Phases II - Monothérapies Drogues Patientes TR % Hexaméthylm Topotécan Galactitol Méthotrexate Vincristine Navelbine Doxorubicine De Vita, 2001 THÈME DU DIAPORAMA 4

5 Phases II - Territoires irradiés TR Drogues : doses Irradiés Non irradiés P 50 I 5 B % 65 % C 200 I 3x2 B % 89 % P 100 F 5x1 29 % 69 % Inefficace en zone irradiée De Vita, 2001 THÈME DU DIAPORAMA 5

6 Cancer du col métastatique Conclusions jusqu en 2006 CDDP seul : TR : 25-30% CDDP en association : TR : 40-70% Durées réponses : 4-21 mois TR Complètes idem ; Survie idem Pas ou peu de réponse en zone irradiée +++ CDDP : pas d effet dose démontré Toxicités >> avec associations CDDP 50 mg/m²/3sem = STANDARD THÈME DU DIAPORAMA 6

7 Essai GOG-0179 RANDOMISATION J1 = J21 x6 Cisplatine: 50mg/m 2 J1 N=150 Cisplatine: 50mg/m 2 J1 Topotécan: 0,75 mg/m 2 J1,2,3 N=150 Objectifs: - Principal : Survie globale - Secondaires : Toxicité, SSR, TR, QV MVAC Methotrexate: 30mg/m 2 J1,15,22 Vinblastine: 3mg/m 2 J2,15,22 Doxorubicine: 30 mg/m 2 J2 Cisplatine: 50mg/m 2 J2 N=64 Long HJ JCO 2005;23: THÈME DU DIAPORAMA 7

8 Monothérapie versus Polychimiothérapie CDDP versus CDDP-Topotécan Phase III, GOG 179 CDDP (50 mg/m²; / 3 sem) CDDP (50 mg/m²; / 3 sem) + topotécan (0,75 mg/m² J1 - J3) 294 patientes TR % SSP SG mois CDDP ,5 p = 0,004 0,014 0,017 CDDP 50 + Topotécan 27 4,6 9,5 THÈME DU DIAPORAMA Long et al. J Clin Oncol2005

9 GOG-0179 Résultats Résultats dépendent : Tt antérieur avec cisplatine pendant la RTE moins efficace si cisplatine au préalable Délais entre traitement initial et métastase efficacité augmente avec la durée de cet intervalle Toxicité : plus importante avec le topotécan (hématologique) THÈME DU DIAPORAMA 9

10 Conclusions 2007 Cisplatine monothérapie : RR : 25-30% Cisplatine en association : RR : 40-70% Durée de réponse : 4-21 mois Mauvais résultats en territoire irradié +++ Cisplatine : pas d effet / dose démontré Les toxicités augmentent avec les associations CDDP 50 mg/m²/3sem = standard jusqu à maintenant Survie : CDDP + topotécan > CDDP mono CDDP + topotécan : nouveau standard THÈME DU DIAPORAMA 10

11 Cancer du col en 1 ère ligne métastatique Nouvelles associations (BJ. Monk, JCO 2009;27:4649) N = 434 GOG 204 R Cisplatine 50 mg /m² J2 Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h Cisplatine 50 mg /m² J1 Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8 Taux de réponse 29,1 % 25,9 % J1 = J 21 Cisplatine 50 mg /m² J1 Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8 Cisplatine 50 mg /m² J1 Topotécan 0,75 mg /m² J1,2,3 22,3 % 23,4 % Fermeture prématurée de l essai THÈME DU DIAPORAMA 11

12 Cancer du col en 1 ère ligne métastatique GOG 204 Survie sans Progression Survie globale Proportion Progression Free 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Treatment PF Failed Total CIS + PAC CIS + VIN CIS + GEM CIS + TOP Proportion overall 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Treatment Alived Dead CIS + PAC CIS + VIN CIS + GEM CIS + TOP p NS Total 0 0 Mois dans l étude Mois dans l étude 36 70% des ptes avaient reçu du CDDP avec la RT Pas de diff en tox sauf alopécie taxol; moins de neutropénie avec gemcitabine Tendance ns SG et SSP en faveur cisplatine-paclitaxel 12

13 Paclitaxel et carboplatine / cancer du col Phase III, randomisée, multicentrique (30 centres) cancer du col de stade IVB ou récidivant non éligible à un traitement curatif par chirurgie/radiothérapie Traitement standard : paclitaxel 135 mg/m 2 24h J1 + cisplatine 50 mg/m 2 2h J2 (n = 127) Stratification Tumeur en dehors du site d irradiation antérieur (oui versus non) Statut OMS 0-1 versus 2 Carcinome épidermoïde ou non Centre R Tous les 21 jours pendant 6 cycles Traitement expérimental : paclitaxel 175 mg/m 2 3h J1 + carboplatine AUC5 1h J1 (n = 126) THÈME DU DIAPORAMA ASCO D après Kitagawa R et al., abstr actualisé

14 Paclitaxel et carboplatine / cancer du col utérin 92 Survie globale Bras n Événements Médiane (mois) - IC 95 SG à 1 an (%) SG à 2 ans (%) SG à 3 ans (%) PCisP ,3 (16,1-22,9) 72,4 38,8 18,3 1,0 PCa ,5 (14,2-20,3) 67,6 31,5 21,3 Patientes en survie 0,8 0,6 0,4 0,2 HR = 0,994 ; IC 90 : 0,789-1,253 Non infériorité démontrée (p = 0,032), borne supérieure de l IC < limite prédéfinie de 1,29 PCisP PCa Années THÈME DU DIAPORAMASCO D après Kitagawa R et al., abstr actualisé

15 Cancer du col en 1 ère ligne métastatique Cisplatine-Topotécan Carboplatine-paclitaxel paclitaxel hebdo? (efficacité/ toxicité/cheveux) NE PAS OUBLIER les traitements LOCAUX : radiofréquence; chirurgie; radiothérapie (stéréotaxie) lésions uniques pet-scan topographie et dimensions des lésions THÈME DU DIAPORAMA 15

16 Place du traitement médical? En métastatique En néo adjuvant En adjuvant En association avec la radiothérapie THÈME DU DIAPORAMA 16

17 Objectifs du traitement médical en situation non métastatique Améliorer le contrôle locorégional +++ Agir sur la maladie micrométastatique pour améliorer : la survie sans métastase la survie globale THÈME DU DIAPORAMA

18 CT néoadjuvante 1ère Méta analyse : Tierney 1999 (Eur J Cancer 1999;35:406-9) sur publications 21 essais randomisés identifiés 15 analysés Ni en faveur, ni en défaveur de la CT néoadjuvante («analyse impossible») THÈME DU DIAPORAMA 18

19 CT néoadjuvante 2 Méta analyse (Cochrane Meta-analyse, 2004) sur données individuelle s 18 essais, 2074 malades : CT + RT vs RT 5 essais, 872 malades : CT + Chir vs RT Pas d avantage significatif en faveur de l un ou de l autre bras THÈME DU DIAPORAMA 19

20 CT suivie de RT versus RT [Cochrane 2004] THÈME DU DIAPORAMA 20

21 CT néoadjuvante Avant trachélectomie / conisation Manéo et coll. 3 cycles de TIP (Taxol + Ifosfamide + cisplatine) Prudence! Cancer du col pendant la grossesse : décision de RCP spécialisée THÈME DU DIAPORAMA 21

22 Chimiothérapie néo-adjuvante Conclusions Avant radiothérapie: non (RT + CT concomitante) Avant chirurgie : non ou dans le cadre de protocoles Essai EORTC (ph III) : CT (à base de CDDP 25 mg/m²/sem mini) + Chir vs RT-CT Essai Indien (ph III) : CT (bléo, vincristine, CDDP) + Chir vs RT-CT THÈME DU DIAPORAMA

23 Place du traitement médical? En métastatique En néo adjuvant En adjuvant En association avec la radiothérapie THÈME DU DIAPORAMA 23

24 Définition : mauvais pronostic (cancers avancés) Facteurs pronostiques : stade, volume tumoral, extension ganglionnaire Stades III : N+ pelviens : 35%, N+ lombo-ao : 30 % Stades IV : N+ pelviens : 50%, N+ lombo-ao : 40 % Survies à 5 ans (%) stades I et IIA : 70 à 90 stades IIB et N- : 60 à 65 stades IIB et N+ : 20 à 35 stades III B : 25 à 48 stade IV A : 30 stade IV B : < 5 THÈME DU DIAPORAMA

25 ASCO 2010 : Chimio puis RT vs RT-CT Étude randomisée de phase III à haut risque (1) paclitaxel-carboplatine suivi d irradiation externe («séquentiel») versus radio-chimiothérapie à base de cisplatine («simultanées») 27 Bras A Cancer du col Stade Ib-IIb Hystérectomie radicale + curage ganglionnaire pelvien/para-aortique ou stade Ib-IIa > 1 facteur de risque pn1; L1; V1; adénocarcinome pt1b2 R Carboplatine-paclitaxel tous les 21 jours Bras B Radiothérapie 6 semaines Radiothérapie 6 semaines (n = 132) Darbopoïétine Cisplatine tous les 7 jours (n = 131) THÈME DU DIAPORAMA ASCO D après Sehouli J et al., abstr actualisé

26 Cancer du col utérin Étude randomisée de phase III à haut risque (2) 28 Survie sans progression Survie globale 1 1 Survie sans progression cumulative 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bras A (séquentiel) Bras B (simultané) HR (bras A) = 0,67 (IC 95 : 0,37-1,21) Survie globale cumulative 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bras A (séquentiel) Bras B (simultané) HR (bras A) = 0,73 (IC 95 : 0,38-1,40) Mois Mois Estimation de la survie sans progression à 2 ans Bras Estimation IC 95 p A (séquentiel) 87,2 81,2 93,3 0,180 B (simultané) 81,8 74,6 89,1 Estimation de la survie globale à 5 ans Bras Estimation IC 95 p A (séquentiel) 84,2 76,6 91,9 0,340 B (simultané) 77,4 68,3 86,4 THÈME DU DIAPORAMA ASCO D après Sehouli J et al., abstr actualisé

27 Chimiothérapie après radio-chimiothérapie But : surtout réduire le nombre de rechutes métastatiques Qualité du traitement initial +++ : RTE : doses optimales; rythme respecté; champs adaptés au stade d extension Curiethérapie : dans les délais requis; adaptée à l extension Chimiothérapie : toxicités acceptables, ne gênant pas la réalisation de la RTE ni de la Curiethérapie La chimiothérapie adjuvante doit être un plus et non une tentative de rattrapage d un traitement local non réalisé dans les conditions optimales d efficacité THÈME DU DIAPORAMA

28 Chimiothérapie après radio-chimiothérapie Etude randomisée récente Critère principal : PFS à 3 ans THÈME DU DIAPORAMA Duenas Gonzales, JCO 2011

29 Chimiothérapie après radio-chimiothérapie THÈME DU DIAPORAMA Duenas Gonzales, JCO 2011

30 Chimiothérapie après radio-chimiothérapie Toxicités tardives à 1 an Toxicité générale Grade ¾ : 86 % bras A vs 46,3% bras B Décès toxiques : 2 dans le bras B THÈME DU DIAPORAMA Duenas Gonzales, JCO 2011

31 Place pour le chimiothérapie adjuvante = vraie question études en cours RTOG-0724/GOG : Stades I IIA à haut risque Chirurgie initiale Puis Chimio- RT vs Chimio- RT suivie de chimio adjuvante Anzgog 0902/GOG0274/RTOG/Inde : Stades IB1 N+, IB2, II, IIIB ou IVA Chimio- RT vs Chimio- RT suivie de chimio adjuvante THÈME DU DIAPORAMA

32 Cancer du col : stades I/IIA à haut risque Hystérectomie radicale + lympha pelvis et lombo-aortique, et résection des paramètres Randomisation BRAS 1 BRAS 2 RTE Gy Cisplatine 40 mg/m2/sem RTE Gy Cisplatine 40 mg/m2/sem 4 Cy Carboplatine AUC 5 Paclitaxel 135mg/m2 /3 sem. 400 ptes IP : A. Jhingran RTOG (0724) H. Gray GOG THÈME DU DIAPORAMA

33 Cancer du col : Anzgog 0902/GOG0274/RTOG/Inde Stades IB1 N+, IB2, II, IIIB IVA (IIIA; N+ Lao : exclus) Stratification : - N pelvis ou iliaque commune : O / N:? (pet / IRM / si >15mm ou biopsie ou lympha) - Nécessité d élargir les champs de RTE (il. C) : O/ N - Stade (FIGO 2008) IB / IIA ou IIB ou IIIB / IVA -<60 ou 60 ans - Hôpital / site Randomisation BRAS B 780 ptes BRAS A 56 jours RTE pelvis 45 50,4 Gy (/1,8Gy) Curie +/- surimpression N+ (56 jours) 5 Cy Cisplatine 40 mg/m2/sem 56 jours RTE pelvis 45 50,4 Gy (/1,8Gy) Curie +/- surimpression N+ 5 Cy Cisplatine 40 mg/m2/sem 4 sem. 4 Cy Carboplatine AUC 5 Paclitaxel 155 mg/m2/3 h /3 sem Version 4 : 2 nov 2012

34 En pratique (1) Chimiothérapie adjuvante : n est pas un standard actuellement Indications à discuter au cas par cas en RCP Difficulté de définition des mauvais pronostic stade; de l envahissement gg; réponse tumorale critères de l essai australien en cours, IIIA et N+ Lao? Notion bénéfices / risques (toxicités) Protocole? Pas de standard. Proposition : plutôt carboplatine - paclitaxel 4 cycles (car chimio pendant la RTE) pas de place actuellement pour le bévacizumab en CT adjuvante THÈME DU DIAPORAMA

35 Place du traitement médical? En métastatique En néo adjuvant En adjuvant En association avec la radiothérapie THÈME DU DIAPORAMA 35

36 Chimiothéapie cancers du col : Conclusions Peu de place actuellement pour la chimiothérapie sauf : en association à la radiothérapie en phase métastatique en adjuvant (????) Tumeurs peu chimiosensibles (voire chimiorésistances en zones irradiées) Nécessité de nouvelles modalités systémiques Thérapies ciblées Vaccins thérapeutiques THÈME DU DIAPORAMA 36

37 Thérapie ciblée et cancer du col Angiogénèse et carcinogénèse du cancer du col VEGF : facteur +++ induction de l angiogénèse Relation +++ : VEGF-C et lésions intra-épithéliales de haut grade THÈME DU DIAPORAMA

38 GOG 240 I Paclitaxel 135 ou 175 mg/m 2 i.v. Cisplatine 50 mg/m 2 i.v. Carcinome du col (n=452) Stade IVb initial Rechute/ persistance Maladie mesurable PS 0 1 Pas de chimiothérapie pour la rechute Facteurs de stratification Stade IVb vs rechute/persistance PS Traitement antérieur par cisplatine R 1:1:1:1 Plan 2x2 II III IV Paclitaxel 135 ou 175 mg/m 2 i.v. Cisplatine 50 mg/m 2 i.v. Bevacizumab 15 mg/kg i.v. Paclitaxel 175 mg/m 2 i.v. Topotécan 0,75 mg/m 2 J1 J3 Paclitaxel 175 mg/m 2 i.v. Topotécan 0,75 mg/m 2 J1 J3 CT seule Toutes les 3 sem. jusqu à progression RC ou toxicité CT + Bev Objectif Principal : SG, tolérance Objectifs secondaires : PFS, RR Bevacizumab 15 mg/kg i.v. KS. Tewari et al., LBA GOG240, ESMO 2014 THÈME DU DIAPORAMA

39 Étude GOG 240 Population 105 CT seule (n = 225) CT + bévacizumab (n = 227) Âge médian (ans) 46 (20-83) 48 (22-85) Histologie (%) Épidermoïde Adénocarcinome Stade (%) Rechute Persistance Avancé PS (%) Traitement par platine antérieur (%) Maladie pelvienne (%) THÈME DU DIAPORAMA Tewari K et al., abstr. 3

40 GOG 240 PFS (mise à jour) Chimio vs chimio + Bev Proportion PFS Evénéments n (%) SSP médiane, mois TR, % Sans Bev (n=225) 206 (92) 6,0 36 Bevacizumab (n=227) 199 (88) 8,2 49 HR =0,684 (95% CI, 0,56-0,84) p = 0,0002 p = 0, Bev Sans Bev Mois THÈME DU DIAPORAMA KS. Tewari et al., LBA GOG240, ESMO 2014

41 GOG 240 SG (mise à jour) Chimio vs chimio + Bev Proportion vivantes Evénements, n (%) SG médiane mois Sans Bev (n=225) 178 (79) 13,3 Bevacizumab (n=227) 170 (75) 16,8 HR =0,765 (95% CI, 0,62-0,95) p =0,0068 Bev Sans Bev Mois THÈME DU DIAPORAMA KS. Tewari et al., LBA GOG240, ESMO 2014

42 Effets secondaires, n (%) Chimio seule (n = 220) Chimio + Bev (n = 220) Treatment cycles, median (range) 6 (1-50) 7 (1-40) Grade 5 AE (s) 3 (1,3) 7 (3,2) GI events, non-fistula (grade > 2) 97 (44) 115 (53) GI fistula (grade > 2) 1 (0,5) 11 (5) GI perforation (grade > 2) 0 (0) 5 (2,3) GU fistula (grade > 2) 1 (0,5) 8 (3,6) Hypertension (grade > 2) 4 (1,8) 55 (25) Proteinuria (grade > 2) 0 (0) 5 (2,3) Pain (grade > 2) 63 (29) 72 (33) Neutropenia (grade > 4) 58 (26) 80 (36) Febrile neutropenia (grade > 3) 12 (5,5) 12 (5,5) Thromboembolism (grade > 3) 4 (1,8) 18 (8,2) Bleeding CNS (any grade) 0 (0) 0 (0) GI (grade > 3) 1 (0,5) 4 (1,8) GU (grade > 3) 1 (0,5) 6 (2,7) THÈME DU DIAPORAMA KS. Tewari et al., LBA 26, ESMO 2014

43 Conclusion» Avantage en survie globale de l association Bevacizumab + chimiothérapie.» Profil de tolérance acceptable mais 8,6 % de fistules grade 2, nécessité d analyser les facteurs de risque.» Bevacizumab approuvé par la FDA depuis Août 2014.» Démonstration de l importance du ciblage de l angiogénèse dans le cancer du col. THÈME DU DIAPORAMA KS. Tewari et al., LBA 26, ESMO 2014

44 Infection à HPV Vaccinations thérapeutiques En cours d exploration Traitements anti-hpv Pendant la radiothérapie Vaccination préventive Adaptation récente des âges de la vaccination Appartient au calendrier vaccinal THÈME DU DIAPORAMA

45 Composition du vaccin préventif HPV virus-like particles (VLPs) Protéines recombinantes L1 Ressemblent au virus Non infectieuses Assemblées sur des particules pseudo virales l Prévention : Infections persistantes Anomalies cytologiques CIN 2 associées à HPV-16/18 (6,11) THÈME DU DIAPORAMA

46 Mieux que le traitement du cancer du col les Vaccins prophylactiques HPV!!!! Caractéristiques Génotypes Société/partenariat VLP L1 quadrivalent 6, 11,16, 18 GARDASIL Sanofi Pasteur MSD (Merck & Co.) VLP L1 bivalent 16, 18 CERVARIX GSK/MedImmune Mais continuer les frottis!!!! THÈME DU DIAPORAMA

47 Formes métastatiques: Sel de platine +++ Conclusions Cisplatine : pas d effet dose démontré Carboplatine + Taxol (cisplatine + topotécan) Peu de réponse en zone irradiée +++ Toxicités >> avec associations Espoirs : bévacizumab : gain en SSP; SG; action en zone irradiée bévacizumab : toxicités (fistules; facteurs de risque?) autres thérapies ciblées (en cours d évaluation) +++ perfusions isolées de pelvis Meilleurs pronostics : stades précoces + FROTTIS de dépistage +/- HPV Meilleure prévention : vaccin THÈME DU DIAPORAMA

48 MERCI THÈME DU DIAPORAMA