Quoi de neuf en oncologie digestive? Christophe TOURNIGAND SOFOG 2017

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1 Quoi de neuf en oncologie digestive? Christophe TOURNIGAND SOFOG 2017

2 Quoi de neuf en oncologie digestive? Cancer du côlon adjuvant stade III : 3 mois vs 6 mois Cancers de l estomac péri-opératoire : FLOT Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 est disponible

3 Cancer du côlon adjuvant : IDEA (3 vs 6 mois)

4 Schema Inclusions prévues 10,500 Stade III Cancer Colon R 1:1 3 mois Choix de l investigateur FOLFOX or CAPOX 6 mois FOLFOX: 5FU/LV + Oxaliplatine CAPOX: Capecitabine + Oxaliplatine Qian Shi et al. ASCO 2017

5 IDEA Trial Schémas Stade III Colon Cancer Patients * Pays TOSCA CAPOX or FOLFOX Italy SCOT CAPOX or mfolfox UK, Denmark, Spain, Australia, Sweden, New Zealand IDEA France CAPOX or mfolfox France C80702 mfolfox US, Canada HORG CAPOX or FOLFOX4 708 Greece ACHIEVE CAPOX or mfolfox Japan *Uniquement les patients de stade III sont inclus dans l analyse intérimaire poolée Qian Shi et al. ASCO 2017

6 Hypothèse de non-infériorité Différents scénarios 3m TRT meilleur Superiorité Non-inferiorité Non prouvé 6m TRT meilleur One-sided Type I Error Rate = Power = 90% Require 3390 DFS Events Inferiorité Hazard Ratio Non-Inferiority Margin TRT: treatment Piaggio et al. JAMA 2012;308(24): Qian Shi et al. ASCO 2017

7 Caractéristiques des patients Patient Characteristics TOSCA (N=2402) SCOT (N=3983) IDEA France (N=2010) C80702 (N=2440) HORG (N=708) ACHIEVE (N=1291) Median Age, years ECOG PS * 0 95% 71% 74% 71% 82% 96% 1 5% 29% 25% 28% 18% 4% T Stage T1-2 13% 12% 12% 18% 8% 15% T3 75% 59% 70% 67% 78% 57% T4 12% 29% 18% 15% 14% 28% N Stage N1 73% 69% 75% 73% 67% 74% N2 27% 31% 25% 27% 33% 26% Chemotherapy CAPOX 35% 67% 10% 0% 58% 75% FOLFOX 65% 33% 90% 100% 42% 25% Median follow-up time, m * 1% of PS 2 in IDEA France and C80702 trials Qian Shi et al. ASCO 2017

8 Effets secondaires FOLFOX CAPOX Adverse Events 3m 6m p-value 1 3m 6m p-value 1 Global G2 G3-4 Neurotoxicité G2 G3-4 Diarrhée G2 G3-4 32% 38% 14% 3% 11% 5% 32% 57% 32% 16% 13% 7% < % 24% < % 3% < % 7% 48% 37% 36% 9% 13% 9% 1 Chi-squared test for trend; Total of 19 grade 5 events; Adverse events only collected on first 617 patients enrolled to SCOT trial <.0001 < Qian Shi et al. ASCO 2017

9 % Survie sans maladie (mitt) 100 Duration 90 3 Mois 6 Mois Durée 3-yr DFS 3m 74.6 % 6m 75.5 % 3-yr DFS diff. = -0.9%, 95% CI, (-2.4 to 0.6%) DFS HR = % CI, 1.00 to 1.15 N Patients At risk Années depuis la randomisation Qian Shi et al. ASCO 2017

10 Survie sans maladie (mitt) Statistical Conclusions 3m TRT better 6m TRT better Non prouvé DFS HR = % CI, 1.00 to 1.15 Hazard Ratio Non-Inferiority Margin TRT: treatment Qian Shi et al. ASCO 2017

11 Survie sans maladie par stade N stage N1 N2 Patients 3m Patients 6m HR (3m/6m) En faveur de 3m En faveur de 6m Interaction P-value 0.44 T stage T1/T2 T3 T Risk Group T1-3 N1 T4 or N Hazard Ratio Qian Shi et al. ASCO 2017

12 Comparaison par niveau de risque Qian Shi et al. ASCO 2017

13 SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% HT risques (T4 and / or N2) ~40% CT XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR SSR 3 ans, % (95% CI) HR SSR 3 ans, % (95% CI) 3 m 6 m (95% CI) 3 m 6 m (95% CI) 3 m 6 m 85.0 ( ) 64.1 ( ) 83.1 ( ) 64.0 ( ) 0.85 ( ) 1.02 ( ) 81.9 ( ) 61.5 ( ) 83.5 ( ) 64.7 ( ) 1.10 ( ) 1.20 ( ) 83.1 ( ) 62.7 ( ) 83.3 ( ) 64.4 ( ) HR (95% CI) 1.01 ( ) 1.12 ( ) Combinés 75.9 ( ) 74.8 ( ) 0.95 ( ) 73.6 ( ) 76.0 ( ) Non-inferieur Non démontré Inférieur 1.16 ( ) P-value interaction test: CT: Groupes à risque: 0.11 Grothey A. et al. - ESMO 2017 LBA21.

14 IDEA Clinical Consensus: Risk group T1-3 N1 (~60% of stage III) T4 and/or N2 3 mois Xelox 3 mois Xelox/FOLFOX À 3 mois : - tolerance? - preferences du patient? - risque de récidive? 6 months FOLFOX Qian Shi et al. ASCO 2017

15 Quoi de neuf en oncologie digestive? Cancer du côlon adjuvant stade III : 3 mois vs 6 mois Cancers de l estomac péri-opératoire : FLOT Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 est disponible

16 Stratification Étude FLOT4 : le nouveau standard dans l adénocarcinome de l estomac et du cardia résécable Étude de phase II/III allemande (AIO, 38 centres) Phase II : prc : FLOT 16 % (20/128) versus ECF/ECX 8 % (8/137 ; p = 0,02) Al-Batran SE et al. Lancet Oncol Adénocarcinome résécable de l estomac ou du cardia Siewert I- III - T2-4 ou N+ (n = 716) R FLOT x 4 résection FLOT x 4 ECF/ECX x 3 résection ECF/ECX x 3 F 5-FU mg/m 2 sur 24h J1 L Leucovorine 200 mg/m 2 J1 O Oxaliplatine 85 mg/m 2 J1 T docétaxel 50 mg/m 2 J1 J1 = J15 Congrès américain d oncologie D après Al-Batran SE et al., abstr. 4004, actualisé

17 Survie sans progression (%) Étude FLOT4 : le nouveau standard dans l adénocarcinome de l estomac et du cardia résécable 70 ans : 24% Survie sans progression ECF/ECX FLOT ECF/ECX FLOT HR = 0,75 (IC 95 : 0,62-0,91) p = 0,004 SSP médiane (IC 95 ) 18 mois (15-22) ECF/ECX 30 mois (21-41) FLOT SSP à 2 ans 43 % 53 % 20 SSP à 3 ans 37 % 46 % 0 SSP à 5 ans 31 % 41 % Mois ECF/ECX (n = 360) FLOT (n = 356) p Chirurgie réalisée 340 (94 %) 345 (97 %) Résection tumorale (ITT) 312 (87 %) 336 (94 %) 0,001 Résection R0 (ITT) 276 (77 %) 300 (84 %) 0,011 Nombre de ganglions réséqués (interquartile) 25,0 (19-33) 24,0 (18-32) Congrès américain d oncologie D après Al-Batran SE et al., abstr. 4004, actualisé

18 Survie globale (%) Étude FLOT4 : le nouveau standard dans l adénocarcinome de l estomac et du cardia résécable Survie globale SG médiane (IC 95 ) ECF/ECX 35 mois (27-46) FLOT 50 mois (38-NA) ECF/ECX FLOT HR = 0,77 ; IC 95 : 0,63-0,94 ; p = 0, Mois Patient(e)s (n) Bénéfice trouvé dans tous les sous-groupes et analyses de sensibilité SG* ECF/ECX FLOT 2 ans 59 % 68 % 3 ans 48 % 57 % 5 ans 36 % 45 % * Taux de SG estimé. Pas d augmentation de la morbi-mortalité chirurgicale ou de la durée de séjour hospitalier Toxicité gérable (35 versus 34 %), mortalité < 1 % Taux de complétion de la CT comparable, e.p. en postopératoire (51 versus contrôle : 44 %) Congrès américain d oncologie D après Al-Batran SE et al., abstr. 4004, actualisé

19 Quoi de neuf en oncologie digestive? Cancer du côlon adjuvant stade III : 3 mois vs 6 mois Cancers de l estomac péri-opératoire : FLOT Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 est disponible

20 Cancers biliaires : capécitabine, nouveau standard adjuvant (Étude BILCAP) Étude de phase III contrôlée britannique en ouvert AGE Cancer biliaire CCK-IH CCK-EH ADK vésiculaire Résection à visée curative (n = 447) Critère de jugement principal : SG (ITT) R 1:1 Observation (n = 224) Capécitabine mg/m 2 x 2/j de J1 à J14, J1 = J21 sur 24 semaines (8 cycles) (n = 223) 64 (55-69) 62 (55-68) CCK : cholangiocarcinome ; EH : extrahépatique ; IH : intrahépatique. Congrès américain d oncologie D après Primrose JN et al., abstr. 4006, actualisé

21 Patients en vie (%) Patients sans récidive (%) Cancers biliaires : capécitabine, nouveau standard adjuvant (Étude BILCAP) 100 Critère principal : SG (ITT) 100 Critère secondaire : SSR (ITT) 80 > 80 % de patients suivis pendant 36 mois Analyses de sensibilité ajustées sur les facteurs pronostiques (ganglions, grade, sexe) HR = 0,70 ; IC 95 : 0,55-0,91 ; p = 0, Capécitabine Observation Mois SG médiane, mois (IC 95 ) HR (IC 95 ) Capécitabine 51,1 (34,6-59,1) 0,81 (0,63-1,04) Observation 36,4 (29,7-44,5) p = 0,097 SSR médiane, mois (IC 95 ) HR (IC 95 ) Capécitabine 24,6 (18,9-36,7) 0,76 (0,58-0,99) Observation 17,6 (12,8-27,6) p = 0,039 Bénéfice de SG non statistiquement significatif mais cliniquement pertinent Bénéfice observé dans tous les sous-groupes Toxicité acceptable QdV non altérée Nouveau standard adjuvant? Congrès américain d oncologie D après Primrose JN et al., abstr. 4006, actualisé

22 Effets secondaires Effets secondaires, n (%) Tous grades Grades 1/2 Grades 3/4 Fatigue 175 (82) 159 (75) 16 (8) Syndrome mains-pieds 174 (82) 130 (61) 44 (21) Diarrhée 137 (64) 121 (57) 16 (8) Nausée 108 (51) 106 (50) 2 (1) Mucite 96 (45) 94 (44) 2 (1) Vomissements 50 (24) 49 (23) 1 (0.5) Neutropénie 49 (23) 45 (21) 4 (2) Hyperbilirubinemie 45 (21) 42 (20) 3 (1) Thrombocytopénie 26 (12) 25 (12) 1 (0.5) Alopecie 20 (9) 20 (9) 0 (0)

23 Quoi de neuf en oncologie digestive? Cancer du côlon adjuvant stade III : 3 mois vs 6 mois Cancers de l estomac péri-opératoire : FLOT Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 est disponible

24 Cancer colorectaux métastatiques : MSI

25 Cancer colorectaux métastatiques : MSI Le DT, et al. N Engl J Med Jun 25;372(26):

26 Survie sans maladie (%) Survie sans maladie (%) Estomac adjuvant : le statut MMR est-il pronostique? Analyse rétrospective de l essai asiatique CLASSIC (estomac adjuvant, XELOX versus chirurgie seule) SSM selon le statut MMR 100 MSS 100 MSI p = 0,0025 Chirurgie + XELOX Chirurgie seule p = 0, Mois Patient(e)s (n) Mois Congrès américain d oncologie D après Choi Y et al., abstr. 4022, actualisé

27 Survie sans maladie (%) Survie sans maladie (%) Estomac adjuvant : le statut MMR est-il pronostique? SSM selon le bras de traitement Chirurgie seule Chirurgie + XELOX p = 0, p = 0, MSI MSS 20 MSI MSS Mois Patient(e)s (n) Mois Congrès américain d oncologie D après Choi Y et al., abstr. 4022, actualisé

28 Immunothérapie des cancers gastriques métastatiques KEYNOTE-059 Cohorte 1 Pembrolizumab KEYNOTE-059 Cohorte 2 Pembrolizumab + 5-FU-CDDP CheckMate 032 Nivolumab 1 + ipilimumab 3 Localisation Estomac Estomac Estomac et cardia Patients (n) (55 % cardia) Cible PD-(L)1 PD-(L)1 PD-1 + CTLA-4 Phase II II I/II (3 schémas) Ligne 3 e ligne ou plus 1 re ligne 2 e ligne ou plus PD-L1+ (%) HER2+ (%) 24 MSI (%) 4 Taux de RO (%) 12 (8-16)* 60 (39-79) 24 (13-39) Taux de RO PD-L1+/- (%) 16/6 69/38 NS 40/22 NS Taux de RO MSI/MSS (%) 57/9 Durée de réponse médiane (mois) 8,4 (1,6-17,3) 5 (3-18) 7,9 (2,8-NE) SSP médiane (mois) 2 (2-2,1) 6,6 (5,9-10,6) 1,4 (1,2-3,8) SSP à 12 mois (%) 17 SG médiane (mois) 5,6 (4,3-6,9) 20,8 (7,3-NE) 6,9 (3,7-11,5) SG à 12 mois (%) Toxicité de grade 3-4 (%) * 16 % en 3 e ligne versus 6 % en 4 e ligne ou plus. Fatigue : 2 Anémie : 3 Mucite : 20 Neutropénie : 64 ALAT : 14 ASAT : 10 Diarrhée : 14 Congrès américain d oncologie D après Fuchs CS et al., abstr ; Bang YJ et al., abstr ; Janjigian Y et al., abstr. 4014, actualisés

29 Cancer du côlon adjuvant stade III : 3 mois vs 6 mois Cancers de l estomac péri-opératoire : FLOT Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 est disponible, le regorafenib toujours présent

30 TAS-102 (Lonsurf ) J1 J28 35 mg/m² le matin et le soir

31 Toxicité: Regorafenib vs TS-102: Regorafenib Regorafenib TAS102 TAS-102 Indice de performance 0-1 Any Grade Patients >65 ans : Neutropénie 3-4 : 48% (vs 30%) Anémie Grade 3 : 26% (vs 12%) Leucopénie grade 3-4 : 26% (vs 18%) Grade 3-4 Thrombopénie : 9% (vs 2%)

32 CONCLUSION Cancer du côlon adjuvant stade III : Cancers de l estomac péri-opératoire : Cancers des voies biliaires : capécitabine en adjuvant Cancers MSI (digestifs et autres) Cancers colorectaux métastatiques : Le TAS-102 disponible 3 mois de XELOX si T1-T3 N1 FLOT mais attention à la toxicité Non évalué chez les sujets âgés Recherche systématique Oui si EG satisfaisant ; toxicité

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36 FFCD : N=282 age 75 ans Karnofsky index 60 Première ligne Pas de paramètre gériatrique prédictif du taux de réponse ou PFS Normal IADL prédictif de OS allongé Temps jusqu à détérioration de la QOL : - 5-FU : 11.9 mois - FOLFIRI : 17.7 mois

37 Cancer de l estomac : chimio néoadjuvante UK MRC OE05 : ECF vs 5-FU-cisplatine Phase III OMS cisplatine-5-fu vs 4 ECX Puis chirurgie 4-6 semaines après N=897 5-FU - Cisplatine ECX OS 23.4 mois 26.1 mois HR 0.90 P=0.19 DFS 11.6 mois 14.4 mois HR 0.86 P=0.051 Complications post-op Diarrhées gr 3-4 Neutropénie Gr % 62% P= % 8% 17% 23% Conclusion : ECX pas plus efficace, et plus toxique DONC : 5-FU-cisplatine reste standard (ou 5-FU-oxaliplatine)