AU CŒUR DE L ARTHRITE

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1 AU CŒUR DE L ARTHRITE Bernard R. Lauwerys Service de Rhumatologie, UCL Mai 2014

2 Quel est le diagnostic? Education slide ACR

3 Quel est le bon traitement? Traitement 1 ligne DMARDs Methotrexate (Ledertrexate ) Leflunomide (Arava ).. Biothérapies Réponse : 60% Agents bloquant le TNFα Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira ) Etanercept (Enbrel ) Certolizumab pegol (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) Anti-IL6 recepteur: Tocilizumab (Ro- Actemra ) CTLA4-Ig: Abatacept (Orencia ) Anti-CD20: Rituximab (Mabthera ) Bonne : 30% Protocoles cliniques Réponse Moderée : 40% Mauvaise : 30%

4 Que va-t-il arriver? Onset + 5 years + 10 years

5 LES PROBLEMES DIAGNOSTIC PRECOCE MARQUEURS DE SEVERITE (PROGRESSION RADIOLOGIQUE, PERTE DE FONCTION) REPONSE AU TRAITEMENT

6 New EULAR/ACR criteria 2010 Arthritis Rheum 2010; 62; Ann Rheum Dis 2010; 69:

7 Prédiction de la progression radiologique Ann Rheum Dis 2010; 69:

8 Arthroscopie à l aiguille Evaluer l arthrite là où elle se passe Technique ambulatoire, sous anesthésie locale, bien supportée

9 L articulation enflammée Hypervascularisation Infiltration d éléments inflammatoires Prolifération de la couche bordante de fibroblastes --> atteinte des os et des cartilages

10 L articulation enflammée

11 L articulation enflammée Lupus Rheumatid arthritis Lupus Polyarthrite rhumatoïde

12 QUE NOUS APPRENNENT LES SIGNATURES MOLECULAIRES RETROUVEES DANS LE TISSU SYNOVIAL DE PATIENTS SOUFFRANT D ARTHRITE?

13 Les acteurs de la PR Effector Arm FLS T cell APC B Cell

14 Les acteurs de la PR Effector Arm FLS Proliferation Production de metalloproteinases Destruction de l os et du cartilage Production de cytokines inflammatoires T cell APC B Cell

15 Les acteurs de la PR TNFα Effector Arm IL-1β FLS TNFα IL-6 IL-17 IL-6 IL-6 B7-CD28 T cell APC B Cell

16 Sample preparation Starting RNA sample AAAAAA 3 Primer Hybridization First strand cdna sythesis TTTTTT- 5 T7 promoter AAAAAA 3 TTT TTT- 5 AAAAAA 3 TTT TTT- 5 Second strand cdna sythesis Cleanup of double-stranded cdna AAAAAA TTT TTT- 3 5 Amplification and biotin labelling Of antisense crna Biotinylated Ribonucleotides UUUUUU C U UUUUUU Cleanup of Biotinylated crna UUUUUU Fragmentation

17 Each oligonucleotide is located in a specific area on the array called a probe cell Each probe cell contains millions of copies of a given oligonucleotide

18 Empreintes moléculaires distinctes RA SLE OA SA MIC Turn-over matrice EC Gènes IFN-induits Activation lymphocytes T et B Angiogenèse UCL

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20 Signup Login News Doctor, enhance your patient management today! Why doctors use RheumaKit Detect rheumatoid arthritis earlier Diagnose more accurately undifferentiated Patient, tell your doctor you want to be early and more accurately diagnosed! Patient Benefits RheumaKit leads to much earlier diagnostic than standard-of-care for Twitter 23 days ago Our brand new sample transportation kit, validated for air transportation Twitter about 1 month More details soon with the upcoming release of a new version of

21 SIGNATURES MOLECULAIRES ET PREDICTION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT

22 The role of IL6 in T cell activation PHA PHA + IL6 Houssiau et al. J Immunol 1989; 143: 2520

23 Large amounts of IL6 are detected in the SF obtained from patients with various arthritides Houssiau FA et al. Arthritis Rheum 1988; 31: 784

24 Serum IL6 titers are elevated in RA Houssiau FA et al. Arthritis Rheum 1988; 31: 784

25 The success story of IL6 blockade in RA Kishimoto T. Arthritis Res Ther 2006; 8 Suppl 2:S2

26 EFFETS MOLECULAIRES DU TOCILIZUMAB DANS LA SYNOVITE RHUMATOIDE TCZ MTX B cells Plasmocytes T cells Macrophages

27 EFFETS MOLECULAIRES DU TOCILIZUMAB DANS LA SYNOVITE RHUMATOIDE Cytokines & chemokines T cell activation - Le Tocilizumab induit une diminution significative de gènes de chemokines et cytokines, et de gènes impliqués dans l activation lymphocytaire T dans la synoviale rhumatoïde Healing processes

28 EFFETS MOLECULAIRES DU TOCILIZUMAB DANS LA SYNOVITE RHUMATOIDE Le tocilizumab (anti-il6r), le rituximab (anti-cd20) et le methotrexate ont les MEMES EFFETS MOLECULAIRES DANS LA SYNOVIALE RHUMATOIDE, à savoir une inhibition de l activation lymphocytaire T. Le bloquage du TNF (adalimumab) induit une diminution de la prolifération cellulaire (fibroblastes) Ducreux et al. Arthritis Rheum, 2014

29 SIGNATURES MOLECULAIRES ET PREDICTION DE LA SEVERITE DE LA MALADIE

30 SEVERITE DE LA PR GADD45B PDE4D GADD45B et PDE4D sont exprimés par des fibroblastes synoviaux. Etudes en immunohistochimie confirment le lien avec activité de la maladie dans la polyarthrite rhumatoïde débutante (n = 46).

31 CERTAINS PATIENTS NE REPONDENT A AUCUN TRAITEMENT DAS28-CRP PDE4D GADD45B Tous les R/ Response to therapy Response to therapy Response to therapy Methotrexate Response to therapy

32 BIOPSIES SYNOVIALES MARQUEURS DIAGNOSTIQUES MARQUEURS DE SEVERITE DANS LA PR : PEUT-ON IDENTIFIER LES PATIENTS NECESSITANT D EMBLEE UN TRAITEMENT PLUS INCISIF? MARQUEURS DE REPONSE THERAPEUTIQUE DANS LA PR MEDECINE PERSONNALISEE

33 LA PR N EST PEUT-ETRE PAS UN CANCER.

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